骨髄異形成症候群におけるクローン構造の継時的解析

• 研究課題/領域番号: 17H04990
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 吉里 哲一 京都大学, 医学研究科, 助教 (70786392)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 24,440千円 (直接経費: 18,800千円、間接経費: 5,640千円); 2018年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円); 2017年度: 16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円)
• キーワード: 骨髄異形成症候群 / ゲノム解析 / 遺伝子変異 / クローン構造 / 二次性白血病 / 継時的解析

研究成果の概要

本研究では、骨髄異形成症候群のクローン構造の継時的変化を評価し、臨床判断に有用な分子マーカーを同定することを目的とした。
ARID2の異常を骨髄異形成症候群の約1%の症例に同定し、ARID2異常と巨核球異形成との関連を明らかにした。造血器腫瘍再発モデルとして連続的にMLL/AF9陽性マウス白血病細胞をマウスに移植し、新規標的としてGNB2変異を同定した。スプライシング因子変異より生じるスプライシング異常に関して網羅的に解析し、その標的を同定した。更に、予後不良であるTP53変異陽性例では、一時的ではあるがDNAメチル化阻害剤に対する治療反応性が良好なことを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

骨髄異形成症候群は高率に急性骨髄性白血病へ高率に移行する予後不良の血液腫瘍である。骨髄異形成症候群は高齢者に多く、今後高齢化社会の進行により発症率は上昇すると考えられ、予後を改善することは非常に重要である。本研究では、骨髄異形成症候群に生じているゲノム異常を様々な手法を用いて評価し、ARID2やGNB2などの新規標的遺伝子を多数同定した。また、TP53変異は非常に予後の悪い変異として知られているが、DNAメチル化阻害薬が一時的にはあるものの有効であることを明らかにした。DNAメチル化阻害薬投与後に同種造血幹細胞移植を実施することで予後が改善できる可能性が示唆される。

研究成果

• [雑誌論文] Molecular pathogenesis of disease progression in MLL-rearranged AML. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kotani S, Yoda A, Kon A, Kataoka K, Ochi Y, Shiozawa Y, Hirsch C, Takeda J, Ueno H, Yoshizato T, Yoshida K, Nakagawa MM, Nannya Y, Kakiuchi N, Yamauchi T, Aoki K, Shiraishi Y, Miyano S, Maeda T, Maciejewski JP, Takaori-Kondo A, Ogawa S, Makishima H.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 33 号: 3 ページ: 612-624
  • DOI: 10.1038/s41375-018-0253-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MDSにおける体細胞変異と予後への影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshizato T
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 59 号: 8 ページ: 1078-1085
  • DOI: 10.11406/rinketsu.59.1078
  • NAID: 130007472195
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant splicing and defective mRNA production induced by somatic spliceosome mutations in myelodysplasia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shiozawa Y, Malcovati L, Gall A, Sato-Otsubo A, Kataoka K, Sato Y, Watatani Y, Suzuki H, Yoshizato T, Yoshida K, Sanada M, Makishima H, Shiraishi Y, Chiba K, Hellstrom-Lindberg E, Miyano S, Ogawa S, Cazzola M
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 9 号: 1 ページ: 3649-3649
  • DOI: 10.1038/s41467-018-06063-x
  • NAID: 120006537149
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A novel genetic and morphologic phenotype of ARID2-mediated myelodysplasia (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakai H, Hosono N, Nakazawa H, Przychodzen B, Polprasert C, Carraway HE, Sekeres MA, Radivoyevitch T, Yoshida K, Sanada M, Yoshizato T, Kataoka K, Nakagawa MM, Ueno H, Nannya Y, Kon A, Shiozawa Y, Takeda J, Shiraishi Y, Chiba K, Miyano S, Singh J, Padgett RA, Ogawa S, Maciejewski JP, Makishima H
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 32(3) 号: 3 ページ: 839-843
  • DOI: 10.1038/leu.2017.319
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Impact of genetic alterations in stem cell transplantation for myelodysplastic syndromes (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshizato T
  • 学会等名: The 80th annual meeting of the Japanese society of hematology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Somatic mutation in MDS and its effect on outcome (2017)
  • 著者名/発表者名: Tetsuichi Yoshizato
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Impact of genetic abnormalities on outcome in patients with MDS after stem-cell transplantation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tetsuichi Yoshizato
  • 学会等名: The Nordic MDS Group (NMDSG) meeting 2017 autumn
  • 国際学会
• [学会発表] U2AF2 mutations in myelodysplastic syndromes (2017)
  • 著者名/発表者名: Tetsuichi Yoshizato
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] U2AF2 mutations in myelodysplastic syndromes (2017)
  • 著者名/発表者名: Tetsuichi Yoshizato
  • 学会等名: 第76回日本癌学会 学術総会