多様なGPCRのシグナル伝達機構の構造生物学的解明

• 研究課題/領域番号: 17H04999
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 構造生物化学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 幸福 裕 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (80737940)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 26,130千円 (直接経費: 20,100千円、間接経費: 6,030千円); 2020年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2019年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2018年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2017年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
• キーワード: 核磁気共鳴法 / シグナル伝達 / 膜タンパク質 / Gタンパク質共役型受容体 / 脂質二重膜 / 薬学 / 生物物理 / 蛋白質 / 免疫学 / 構造生物学

研究成果の概要

Gタンパク質共役型受容体（GPCR）は、様々な細胞外からの刺激に応答する膜タンパク質であり、感覚受容・神経伝達など、様々な生理機能に関与している。本研究では、タンパク質の動的な性質を原子レベルで観測可能な核磁気共鳴（NMR）法を用いて、GPCRの一種であるβ2アドレナリン受容体およびアデノシンA2A受容体の解析をおこなった。これにより、β2アドレナリン受容体が化合物依存的に、多様なシグナルを細胞内に伝える機構、および脂質二重膜の組成依存的にアデノシンA2A受容体の活性が変化する機構を解明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

医薬品の30%以上は、G蛋白質共役型受容体（GPCR）に作用して、シグナル伝達活性を変化させることで、治療効果を発揮する。本研究で得られたGPCRの構造を参考にして、下流のシグナルを伝達する分子との相互作用に、選択的に作用する化合物を作ることができれば、副作用を抑制する薬剤を、合理的に設計できる可能性が示された。また、脂質の作用を模倣することで、生体内に存在する化合物や他の薬剤がすでに結合したGPCRに対しても作用する薬剤設計の道が開け、新たな作用点および薬理作用を持つ医薬品の開発が加速することが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] ヘルシンキ大学生物工学研(フィンランド)
• [雑誌論文] GPCRのNMR・ESR解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 幸福 裕、今井 駿輔、上田 卓見、嶋田 一夫
  • 雑誌名: 細胞 巻: 53 ページ: 280-284
• [雑誌論文] Activation of adenosine A2A receptor by lipids from docosahexaenoic acid revealed by NMR (2020)
  • 著者名/発表者名: Takuya Mizumura, Keita Kondo, Masatoshi Kurita, Yutaka Kofuku, Mei Natsume, Shunsuke Imai, Yutaro Shiraishi, Takumi Ueda, Ichio Shimada
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 6 号: 12
  • DOI: 10.1126/sciadv.aay8544
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structural equilibrium underlying ligand-dependent activation of b2-adrenoreceptor (2020)
  • 著者名/発表者名: Shunsuke Imai, Tomoki Yokomizo, Yutaka Kofuku, Yutaro Shiraishi, Takumi Ueda, Ichio Shimada
  • 雑誌名: Nature Chemical Biology 巻: 16 号: 4 ページ: 430-439
  • DOI: 10.1038/s41589-019-0457-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] GPCR drug discovery: integrating solution NMR data with crystal and cryo-EM structures (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimada Ichio、Ueda Takumi、Kofuku Yutaka、Eddy Matthew T.、Wuthrich Kurt
  • 雑誌名: Nature Reviews Drug Discovery 巻: 18 号: 1 ページ: 59-82
  • DOI: 10.1038/nrd.2018.180
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Deuteration and Selective Labeling of Alanine Methyl Groups of β 2-Adrenergic Receptor Expressed in a Baculovirus-Insect Cell Expression System (2018)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Kofuku, Tomoki Yokomizo, Shunsuke Imai, Yutaro Shiraishi, Mei Natsume, Hiroaki Itoh, Masayuki Inoue, Kunio Nakata, Shunsuke Igarashi, Hideyuki Yamaguchi, Toshimi Mizukoshi, Ei-Ichiro Suzuki, Takumi Ueda, Ichio Shimada
  • 雑誌名: Journal of Biomolecular NMR 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 185-192
  • DOI: 10.1007/s10858-018-0174-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phosphorylation-induced conformation of β2-adrenoceptor related to arrestin recruitment revealed by NMR (2018)
  • 著者名/発表者名: Yutaro Shiraishi, Mei Natsume, Yutaka Kofuku, Shunsuke Imai, Kunio Nakata, Toshimi Mizukoshi, Takumi Ueda, Hideo Iwai, Ichio Shimada
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 164-164
  • DOI: 10.1038/s41467-017-02632-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 動的構造平衡に基づいたμオピオイド受容体の活性化機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 金子 舜、今井 駿輔、浅尾 信央、幸福 裕、上田 卓見、嶋田 一夫
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会
• [学会発表] Dynamics of G protein-coupled receptor related to various signaling revealed by NMR (2019)
  • 著者名/発表者名: Kofuku Y, Shiraishi Y, Natsume M, Okude J, Sato M, Imai S, Kondo K, Mizumura T, Maeda M, Tsujishita H, Kuranaga T, Inoue M, Nakata K, Mizukoshi T, Ueda T, Iwai H, Shimada I
  • 学会等名: 第57回日本生物物理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 区分同位体標識を用いたβ2アドレナリン受容体のリン酸化によるシグナル制御機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 白石 勇太郎、夏目 芽依、幸福 裕、今井 駿輔、中田 國夫、水越 利巳、上田 卓見、岩井 秀夫、嶋田 一夫
  • 学会等名: 第91回生化学会大会
• [学会発表] β2アドレナリン受容体のリン酸化によるシグナル制御機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 夏目 芽依、白石 勇太郎、幸福 裕、今井 駿輔、中田 國夫、水越 利巳、上田 卓見、岩井 秀夫、嶋田 一夫
  • 学会等名: 第91回生化学会大会
• [学会発表] Phosphorylation-induced conformation of β2-adrenoceptor related to arrestin recruitment revealed by NMR (2018)
  • 著者名/発表者名: Yutaro Shiraishi, Mei Natsume, Yutaka Kofuku, Shunsuke Imai, Kunio Nakata, Toshimi Mizukoshi, Takumi Ueda, Hideo Iwai and Ichio Shimada
  • 学会等名: XXVIII International Conference on Magnetic Resonance in Biological Systems
  • 国際学会
• [学会発表] Deuteration and selective labeling of alanine methyl groups of β2-adrenergic receptor expressed in a baculovirus-insect cell expression system (2018)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Kofuku, Tomoki Yokomizo, Shunsuke Imai, Yutaro Shiraishi, Mei Natsume, Hiroaki Itoh, Masayuki Inoue, Kunio Nakata, Shunsuke Igarashi, Hideyuki Yamaguchi, Toshimi Mizukoshi, Ei-Ichiro Suzuki, Takumi Ueda and Ichio Shimada
  • 学会等名: XXVIII International Conference on Magnetic Resonance in Biological Systems
  • 国際学会
• [学会発表] 昆虫細胞発現系におけるアラニン選択的安定同位体標識法の開発と脂質二重膜中のβ2-アドレナリン受容体への応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中田國夫、五十嵐俊介、幸福裕、上田卓見、白石勇太郎、夏目芽依、横溝智貴、今井俊輔、水越利巳、鈴木榮一郎、嶋田一夫
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] アラニン側鎖メチル基を観測対象としたβ2-アドレナリン受容体のシグナル伝達機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 横溝智貴、今井俊輔、幸福裕、上田卓見、白石勇太郎、夏目芽依、中田國夫、五十嵐俊介、水越利巳、鈴木榮一郎、嶋田一夫
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] β2アドレナリン受容体のリン酸化によるシグナル制御機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 夏目芽依、白石勇太郎、幸福裕、今井駿輔、中田國夫、水越利巳、上田卓見、岩井秀夫、嶋田一夫
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] 区分同位体標識を用いたβ2アドレナリン受容体のリン酸化によるシグナル制御機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 白石勇太郎、夏目芽依、幸福裕、今井駿輔、中田國夫、水越利巳、上田卓見、岩井秀夫、嶋田一夫
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] 動的構造に着目したGタンパク質共役型受容体の機能解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 幸福裕、上田卓見、嶋田一夫
  • 学会等名: 第61回日本薬学会関東支部大会
  • 招待講演
• [備考] 東京大学大学院薬学系研究科生命物理化学教室ホームページ
  • URL: http://ishimada.f.u-tokyo.ac.jp/public_html/index_j.html