腫瘍細胞と微小環境のクロストークに着目した化学療法耐性機構の解明と治療への応用

• 研究課題/領域番号: 17H05043
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 獣医学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 富安 博隆 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 助教 (70776111)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 24,440千円 (直接経費: 18,800千円、間接経費: 5,640千円); 2019年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円); 2018年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円); 2017年度: 10,400千円 (直接経費: 8,000千円、間接経費: 2,400千円)
• キーワード: エクソソーム / 化学療法耐性 / miRNA / 腫瘍微小環境 / 腫瘍免疫

研究成果の概要

本研究では細胞外小胞であるエクソソームを介した腫瘍細胞と免疫細胞の相互作用に着目し、腫瘍における化学療法耐性に関与する分子病態の解明に挑戦した。まず犬リンパ腫細胞由来のエクソソームが内包する分子プロファイルを網羅的に解析し、抗がん剤感受性株と耐性株の間で含有量が異なる核酸およびタンパクを明らかとし、特にCD82タンパクに関しては腫瘍を抑制する機能を持つ可能性を示した。また腫瘍細胞由来エクソソームは単球およびリンパ球の炎症性サイトカイン発現量を変化させ、特に細胞傷害性T細胞に対しては細胞死を誘導することも明らかにした。
本成果は腫瘍性疾患の分子病態に関する全く新たな知見を提供するものと考えている。

研究成果の学術的意義や社会的意義

悪性腫瘍に対する化学療法において抗がん剤に対する耐性獲得は治療に限界をもたらす主たる要因となっているが、未だその分子機構の解明やその克服には至っていない。これまでの当該分野の研究では主に腫瘍細胞自身に起こる変化に着目してきたが、本研究では腫瘍細胞と周囲の微小環境、特に免疫細胞との相互作用という全く新たな着眼点からその分子病態を解析したものである。本研究から得られた成果は腫瘍性疾患の分子病態に関する新たな知見を提供するものであり、獣医学領域のみならず人医学領域における研究にも貢献するものと考えている。

研究成果

• [国際共同研究] National Taiwan University(その他の国・地域(台湾))
• [国際共同研究] National Taiwan University(その他の国・地域（台湾）)
• [国際共同研究] University of California, Davis(米国)
• [雑誌論文] Comparison of the efficacy of cyclosporine and leflunomide in treating inflammatory colorectal polyps in miniature dachshunds (2020)
  • 著者名/発表者名: Tani A、Seno T、Yokoyama N、Nakagawa T、Tomiyasu H、Goto-Koshino Y、Tsujimoto H、Ohno K
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 82 号: 4 ページ: 437-440
  • DOI: 10.1292/jvms.19-0560
  • NAID: 130007829876
  • ISSN: 0916-7250, 1347-7439
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Imatinib enhances the anti-tumour effect of doxorubicin in canine B-cell lymphoma cell line (2019)
  • 著者名/発表者名: Chen W、Liu I、Tomiyasu H、Lee J、Cheng C、Liao AT、Liu B、Liu C、Lin C
  • 雑誌名: The Veterinary Journal 巻: 254 ページ: 105398-105398
  • DOI: 10.1016/j.tvjl.2019.105398
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of a two-base insertion mutation of the TP53 gene on expression of p53 protein in canine histiocytic sarcoma cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Asada H, Toiyasu H, Goto-Koshino Y, Ohno K, Tsujimoto H
  • 雑誌名: Am J Vet Res 巻: 80 号: 7 ページ: 680-688
  • DOI: 10.2460/ajvr.80.7.680
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of canine X-chromosome inactivation pattern analysis for the detection of cell clonality by incorporating the examination of the SLIT and NTRK-like family member 4 (SLITRK4) gene. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomita A, Mochizuki H, Tsuboi M, Ogura I, Igarashi H, Goto-Koshino Y, Takahashi M, Ohmi A, Tomiyasu H, Ohno K, Nakagawa T, Uchida K, Nishimura R, Tsujimoto H
  • 雑誌名: Res Vet Sci 巻: 125 ページ: 170-175
  • DOI: 10.1016/j.rvsc.2019.06.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive analysis of miRNA and protein profiles within exosomes derived from canine lymphoid tumour cell lines. (2019)
  • 著者名/発表者名: Asada H, Yomiyasu H, Uchikai T, Ishihara G, Goto-Koshino Y, Ohno K, Tsujimoto H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 14 号: 4 ページ: e0208567-e0208567
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0208567
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of cell line and in vivo mouse model of canine Langerhans cell histiocytosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Son Nguyen V.、Uchida Kazuyuki、Thongtharb Atigan、Chambers James K.、Kishimoto Takuya E.、Tomiyasu Hirotaka、Ohmi Aki、Tsujimoto Hajime、Nakayama Hiroyuki
  • 雑誌名: Veterinary and Comparative Oncology 巻: - 号: 3 ページ: 345-353
  • DOI: 10.1111/vco.12476
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neural anti-inflammatory action mediated by two types of acetylcholine receptors in the small intestine (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimura Hitomi、Imura Yu-ki、Tomiyasu Hirotaka、Mihara Taiki、Kaji Noriyuki、Ohno Koichi、Unno Toshihiro、Tanahashi Yasuyuki、Jan Tong-Rong、Tsubone Hirokazu、Ozaki Hiroshi、Hori Masatoshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 5887-5887
  • DOI: 10.1038/s41598-019-41698-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical significance of the two-base insertion mutation in the TP53 gene in canine histiocytic sarcoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Asada H, Tomiyasu H, Okada K, Chambers JK, Goto-Koshino Y, Uchida K, Kagawa Y, Ohno K, Tsujimoto H.
  • 雑誌名: Res Vet Sci 巻: 124 ページ: 57-60
  • DOI: 10.1016/j.rvsc.2019.03.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] The intratumor heterogeneity of <i>TP53</i> gene mutations in canine histiocytic sarcoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Asada H, Ichii O, Tomiyasu H, Uchida K, Chambers JK, Goto-Koshino Y, Ohno K, Kon Y, Tsujimoto H.
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 81 号: 3 ページ: 353-356
  • DOI: 10.1292/jvms.18-0419
  • NAID: 130007612993
  • ISSN: 0916-7250, 1347-7439
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical and clinicopathological characteristics of acute lymphoblastic leukaemia in six cats. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomiyasu H, Doi A, Chambers JK, Goto-Koshino Y, Ohmi A, Ohno K, Tsujimoto H.
  • 雑誌名: J Small Anim Pract 巻: 59 号: 12 ページ: 742-746
  • DOI: 10.1111/jsap.12917
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic value of CD44 variant isoform expression in dogs with multicentric high-grade B-cell lymphoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Motegi T, Tomiyasu H, Goto-Koshino Y, Takahashi M, Hiyoshi-Kanemoto S, Fujino Y, Ohno K, Tsuimoto H.
  • 雑誌名: Am J Vet Res 巻: 79 号: 9 ページ: 961-969
  • DOI: 10.2460/ajvr.79.9.961
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive gene expression analysis of canine invasive urothelial bladder carcinoma by RNA-Seq (2018)
  • 著者名/発表者名: Maeda Shingo、Tomiyasu Hirotaka、Tsuboi Masaya、Inoue Akiko、Ishihara Genki、Uchikai Takao、Chambers James K.、Uchida Kazuyuki、Yonezawa Tomohiro、Matsuki Naoaki
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 18 号: 1 ページ: 472-472
  • DOI: 10.1186/s12885-018-4409-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive analysis of gene expression profiles reveals novel candidates of chemotherapy resistant factors in canine lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Suenaga, M., Tomiyasu, H., Watanabe, M., Ogawa, K., Motegi, T., Goto-Koshino, Y., Ohno, K., Sugano, S., Skorupski, K.A. and Tsujimoto, H.
  • 雑誌名: The Veterinary Journal 巻: 228 ページ: 18-21
  • DOI: 10.1016/j.tvjl.2017.10.002
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A 2-base insertion in exon 5 is a common mutation of the <i>TP53</i> gene in dogs with histiocytic sarcoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Asada, H., Tsuboi, M., Chambers, J.K., Uchida K., Tomiyasu, H., Goto-Koshino, Y., Ohno, K. and Tsujimoto, H.
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 79 号: 10 ページ: 1721-1726
  • DOI: 10.1292/jvms.17-0197
  • NAID: 130006176479
  • ISSN: 0916-7250, 1347-7439
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of clonal rearrangements of lymphocyte antigen receptor genes on the prognosis of chronic enteropathy in 22 Shiba dogs (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohmi, A., Ohno, K., Uchida, K., Goto-Koshino, Y., Tomiyasu, H., Kanemoto, H., Fikushima, K. and Tsujimoto, H.
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 79 号: 9 ページ: 1578-1584
  • DOI: 10.1292/jvms.16-0626
  • NAID: 130006106445
  • ISSN: 0916-7250, 1347-7439
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 犬の全血輸血における副反応発生頻度およびその危険因子に関する検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 谷章禎，富安博隆，大参亜紀，大野耕一，辻本元
  • 学会等名: 第16回日本獣医内科学アカデミー学術大会
• [学会発表] 犬リンパ系腫瘍におけるオルサラジンのDNA メチル化阻害作用ならびに抗腫瘍効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊藤智，安達明，山崎淳平，富安博隆，後藤裕子，岡本まり子，岩花倫生，佐原弘益，塚本篤士
  • 学会等名: 第16回日本獣医内科学アカデミー学術大会
• [学会発表] リバーロキサバンの投与を行った血栓症の犬23 例の回顧的検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 福岡玲，大参亜紀，山本貴恵，藤原玲奈，富安博隆，大野耕一，辻本元
  • 学会等名: 第16回日本獣医内科学アカデミー学術大会
• [学会発表] Demonstration of clonal hematopoiesis in miniature dachshunds affected with nonregenerative anemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Tani, A、Tomiyasu H、Ohmi A、Ohno K、Tsujimoto H
  • 学会等名: Asian Meeting of Animal Medicine Specialties 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Application of a gene expression scoring system to predict chemotherapy sensitivity in canine lymphoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Saegusa Y、Tani A、Ogawa K、Takeuchi Y、Tomiyasu H、Ohno K、Tsujimoto H
  • 学会等名: Asian Meeting of Animal Medicine Specialties 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Genetic mutations detected in Miniature Dachshunds diagnosed with myelodysplastic syndrome (MDS) in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Tani A、Tomiyasu H、Uchikai T、Matsumoto Y、Ishihara G、Goto-Koshino Y、Ohno K、Tsujimoto H
  • 学会等名: American College of Veterinary Internal Medicine Forum 2019
  • 国際学会
• [学会発表] 犬のランゲルハンス細胞組織球症3 症例における臨床的・病理学的特徴の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 横井史花，大参亜紀，チェンバーズ ジェームズ，坪井誠也，内田和幸，富安博隆，大野耕一，辻本 元
  • 学会等名: 第15回日本獣医内科学アカデミー学術大会
• [学会発表] 犬の大細胞性胃腸管型リンパ腫に対するL- アスパラギナーゼ連続投与の有効性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小島麻里，中川泰輔，横山 望，大参亜紀，富安博隆，大野耕一，辻本 元
  • 学会等名: 第15回日本獣医内科学アカデミー学術大会
• [学会発表] 犬メラノーマ細胞株におけるジゴキシンの抗腫瘍効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 智，佐久間百絵，安達 明，山崎淳平，衛藤翔太郎，中川貴之， 富安博隆，納谷裕子，荻原喜久美，猪股智夫，塚本篤士
  • 学会等名: 第15回日本獣医内科学アカデミー学術大会
• [学会発表] T-cell-rich large B-cell lymphomaの猫の2 例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 菅原芽伊，大参亜紀，佐藤 茜，佐野頼典，坪井誠也，チェンバーズ・ジェームズ， 内田和幸，富安博隆，後藤（越野）裕子，大野耕一，辻本 元
  • 学会等名: 第15回日本獣医内科学アカデミー学術大会
• [学会発表] 犬の大細胞性消化器型リンパ腫に関連した消化管穿孔に関する回顧的研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 杉浦 叶，中川泰輔，横山 望，大参亜紀，富安博隆，大野耕一，辻本 元
  • 学会等名: 第15回日本獣医内科学アカデミー学術大会
• [学会発表] Comprehensive analysis of gene mutation in canine histiocytic sarcoma by whole exome sequencing (2018)
  • 著者名/発表者名: Hajime Asada, Takao Uchikai, Hirotaka Tomiyasu, Genki Ishihara, Yuko Goto-Koshino, Koichi Ohno, Hajime Tsujimoto
  • 学会等名: American College of Veterinary Internal Medicine Forum
  • 国際学会
• [学会発表] イヌDLBCLにおけるゲノムワイドDNAメチル化パターンと予後との関連 (2018)
  • 著者名/発表者名: 久本真也、山崎淳平、茂木朋貴、富安博隆、後藤（越野）裕子、辻本元、稲葉睦
  • 学会等名: 第14回日本獣医内科学アカデミー学術大会
• [学会発表] ジャックラッセルテリアにおける消化管腺癌の臨床的特徴と予後 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大参亜紀、大野耕一、横山望、中川泰輔、富安博隆、チェンバーズ・ジェームズ、内田和幸、辻本元
  • 学会等名: 第14回日本獣医内科学アカデミー学術大会
• [学会発表] A 2-Base Insertion Mutation of TP53 Gene and its Intratumor Heterogeneity in Canine Histiocytic Sarcoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Asada Hajime, Ichii Osamu, Tomiyasu Hirotaka, Tsuboi Masaya, Uchida Kazuyuki, Goto-Koshino Yuko, Ohno Koichi, Kon Yasuhiro, Tsujimoto Hajime
  • 学会等名: Veterinary Cancer Society Annual Conference 2017
  • 国際学会
• [学会発表] A Gene Expression Scoring System to Predict Chemotherapy Resistance Using Novel Drug Resistance Factors in Canine Lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Kotoko, Tomiyasu Hirotaka, Suenaga Miyu, Watanabe Manabu, Sugano Sumio, Motegi Tomoki, Takeuchi Yoshinori, Omi Aki, Goto-Koshino Yuko, Ohno Koichi, Skorupski Katherine, Tsujimoto Hajime
  • 学会等名: Veterinary Cancer Society Annual Conference 2017
  • 国際学会
• [備考] 東京大学 獣医内科学教室 血液・腫瘍性疾患 研究チーム
  • URL: https://www.vetinternmed-oncology.com