RNAウイルスの複製ファクトリー機能を制御する脂質の解明

• 研究課題/領域番号: 17H05070
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: ウイルス学
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 山根 大典 公益財団法人東京都医学総合研究所, 疾患制御研究分野, 主席研究員 (60782761)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 24,180千円 (直接経費: 18,600千円、間接経費: 5,580千円); 2019年度: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円); 2018年度: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円); 2017年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円)
• キーワード: ウイルス / 感染症 / 脂質 / RNAウイルス / 複製複合体 / 脂質代謝 / 脂肪酸 / 小胞体膜 / 宿主因子

研究成果の概要

プラス一本鎖RNAウイルスは感染細胞内において脂質代謝変化を誘導し、複製ファクトリーを形成することでウイルス複製サイクルを開始する。ウイルス感染細胞の宿主遺伝子発現プロファイル解析、包括的リピドミクスおよび脂肪酸解析により、複数の病原RNAウイルスが脂肪酸切断酵素であるホスホリパーゼおよび脂肪酸不飽和化酵素を介して感染細胞の脂質プロファイルを変化させ、ウイルスゲノム複製を促進していることを見出した。特に脂肪酸の不飽和化の促進はウイルス特異的な複製膜の生化学的性状に重要な影響を与える因子であることを突き止め、その脂肪酸代謝経路の解析を通じて新たな抗ウイルス薬の標的分子候補を見出すことができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ウイルス感染特異的に変化する脂質代謝を理解することはウイルスの感染・複製機構の解明のみならず、その代謝経路を標的とすることでウイルス特異的に作用する創薬に繋がる。この研究において、異なるウイルス感染によって普遍的および特異的に誘導される脂質代謝変化を包括的に捉えたことにより、脂肪酸代謝の重要性を見出すことに繋がった。また、脂肪酸代謝を標的とする薬剤がウイルス複製を有意に変化させることを見出したことから、脂肪酸代謝酵素が抗ウイルス薬の標的分子となり得ることを実証できた。この研究から得られた成果をもとに、今後動物感染モデルを用いた試験を通じて、より安全性の高い創薬開発へと発展することが期待できる。

研究成果

• [国際共同研究] The University of North Carolina(米国)
• [雑誌論文] Interferon regulatory factor 1 (IRF1) and anti-pathogen innate immune responses (2021)
  • 著者名/発表者名: Feng Hui、Zhang Yi-Bing、Gui Jian-Fang、Lemon Stanley M.、Yamane Daisuke
  • 雑誌名: PLOS Pathogens 巻: 17 号: 1 ページ: e1009220-e1009220
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1009220
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Extended interaction networks with HCV protease NS3-4A substrates explain the lack of adaptive capability against protease inhibitors (2020)
  • 著者名/発表者名: Dultz Georg、Shimakami Tetsuro、Schneider Markus、Murai Kazuhisa、Yamane Daisuke、Marion Antoine、Zeitler Tobias M.、Stross Claudia、Grimm Christian、Richter Rebecca M.、B?umer Katrin、Yi MinKyung、Biondi Ricardo M.、Zeuzem Stefan、Tamp? Robert、Antes Iris、Lange Christian M.、Welsch Christoph
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 295 号: 40 ページ: 13862-13874
  • DOI: 10.1074/jbc.ra120.013898
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Basal expression of interferon regulatory factor 1 drives intrinsic hepatocyte resistance to multiple RNA viruses (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamane D, Feng H, Rivera-Serrano EE, Selitsky SR, Hirai-Yuki A, Das A, McKnight KL, Misumi I, Hensley L, Lovell W, González-López O, Suzuki R, Matsuda M, Nakanishi H, Ohto-Nakanishi T, Hishiki T, Wauthier E, Oikawa T, Morita K, Reid LM, Sethupathy P, Kohara M, Whitmire JK, Lemon SM
  • 雑誌名: Nature Microbiology 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 1096-1104
  • DOI: 10.1038/s41564-019-0425-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hepatovirus 3ABC proteases and evolution of mitochondrial antiviral signaling protein (MAVS) (2019)
  • 著者名/発表者名: Feng Hui、Sander Anna-Lena、Moreira-Soto Andr?s、Yamane Daisuke、Felix Drexler Jan、Lemon Stanley M.
  • 雑誌名: Journal of Hepatology 巻: in press 号: 1 ページ: 25-34
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2019.02.020
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Stearoyl-CoA desaturase-1 is required for flavivirus RNA replication (2019)
  • 著者名/発表者名: Hishiki Takayuki、Kato Fumihiro、Nio Yasunori、Watanabe Satoru、Wen Tan Nicole Wei、Yamane Daisuke、Miyazaki Yasuyuki、Lin Chun-Chieh、Suzuki Rieko、Tajima Shigeru、Lim Chang-Kweng、Saijo Masayuki、Hijikata Makoto、Vasudevan Subhash G.、Takasaki Tomohiko
  • 雑誌名: Antiviral Research 巻: 165 ページ: 42-46
  • DOI: 10.1016/j.antiviral.2019.03.002
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] NS5A inhibitors unmask differences in functional replicase complex half-life between different hepatitis C virus strains. (2017)
  • 著者名/発表者名: Benzine T, Brandt R, Lovell WC, Yamane D, Neddermann P, De Francesco R, Lemon SM, Perelson AS, Ke R, McGivern DR.
  • 雑誌名: PLoS Pathog. 巻: 13 号: 6 ページ: e1006343-e1006343
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1006343
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] NLRX1 promotes immediate IRF1-directed antiviral responses by limiting dsRNA-activated translational inhibition mediated by PKR. (2017)
  • 著者名/発表者名: Feng H, Lenarcic EM, Yamane D, Wauthier E, Mo J, Guo H, McGivern DR, Gonzalez-Lopez O, Misumi I, Reid LM, Whitmire JK, Ting JP, Duncan JA, Moorman NJ, Lemon SM.
  • 雑誌名: Nat Immunol. 巻: 18 号: 12 ページ: 1299-1309
  • DOI: 10.1038/ni.3853
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 脂溶性ビタミンを介した肝炎ウイルス複製制御機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山根大典
  • 学会等名: 第364回脂溶性ビタミン総合研究委員会
  • 招待講演
• [学会発表] 肝細胞に内在するRNA ウイルス抑制シグナルとその制御機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山根大典
  • 学会等名: 第65回肝炎ウイルスセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] RARRES3 mediates interferon regulatory factor 1-induced suppression of hepatitis A virus replication through modulation of the mTOR activity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Yamane, Asuka Hirai-Yuki, Michinori Kohara, Stanley M. Lemon
  • 学会等名: 第67回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] MAVS-independent activity of interferon regulatory factor 1 restricts hepatotropic RNA virus infections (2018)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Yamane, Asuka Hirai-Yuki, Ichiro Misumi, Michinori Kohara, Jason K Whitmire, and Stanley M Lemon
  • 学会等名: 第66回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] Efficient replication of non-adapted hepatitis C virus isolates in cell culture (2017)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Yamane, Michinori Kohara
  • 学会等名: 第65回日本ウイルス学会学術集会
• [備考] ウイルス感染を抑制する新たな肝細胞の自然免疫の仕組みを発見
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/topics/2019/0415.html
• [備考] How Liver Cells Protect Against Viral Attacks
  • URL: https://globalhealth.unc.edu/2019/04/researchers-identify-liver-cells-protect-viral-attacks/