胃上皮幹細胞の分化制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17H05081
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 早河 翼 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60777655)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 25,480千円 (直接経費: 19,600千円、間接経費: 5,880千円); 2019年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2018年度: 8,060千円 (直接経費: 6,200千円、間接経費: 1,860千円); 2017年度: 11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円)
• キーワード: 胃上皮幹細胞 / 萎縮性胃炎 / 粘膜再生 / 腸上皮化生 / 分化 / 胃癌 / アセチルコリン / 遺伝子発現解析 / 内科 / 細胞・組織 / ゲノム / マイクロアレイ / 発生・分化

研究成果の概要

胃の幹細胞と前駆細胞および各種成熟細胞の遺伝子発現解析によりそれぞれの選択的なマーカーを新規に同定し、またそれぞれを標識可能なマウスを作成した。幹細胞その他の細胞群が発癌の超初期の段階において、どのような病理学的・分子学的変化を生じるのかについて、マウスモデルによる詳細な時系列解析と遺伝子発現解析によりその機序を明らかにした。幹細胞の増殖や粘膜再生がTuft細胞を介したアセチルコリン-ERK経路によって制御されていることを明らかにし、さらに胃炎・胃癌の発生前段階で生じる壁細胞の消失を改善させる化合物を同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

新規の胃上皮幹細胞マーカーの同定とその制御機構を解明したことにより、胃発癌や粘膜再生のメカニズムを明らかにすることに貢献した。
胃癌や腸上皮化生は成熟細胞ではなく幹細胞・前駆細胞から発生することが明らかになり、より選択的な治療標的の同定や、発癌予測のバイオマーカーの樹立に役立つ可能性がある。
Tuft細胞や壁細胞の分化制御機構やその粘膜再生における機能を明らかにしたことで、今後の胃癌に対する予防や治療の開発に結びつく可能性がある。

研究成果

• [国際共同研究] Columbia University(米国)
• [雑誌論文] Hormonal Suppression of Stem Cells Inhibits Symmetric Cell Division and Gastric Tumorigenesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Chang Wenju、Wang Hongshan、Kim Woosook、Liu Yang、Deng Huan、Liu Haibo、Jiang Zhengyu、Niu Zhengchuan、Sheng Weiwei、Napoles Osmel Companioni、Sun Yihong、Xu Jianmin、Sepulveda Antonia、Hayakawa Yoku、Bass Adam J.、Wang Timothy C.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: in press 号: 5 ページ: 739-754.e8
  • DOI: 10.1016/j.stem.2020.01.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] GRP30-expressing gastric chief cells do not differentiate but are eliminated via PDK-dependent cell competition during development of metaplasia. (2020)
  • 著者名/発表者名: 1.Hata M, Kinoshita H, Hayakawa Y, Konishi M, Tsuboi M, Oya Y, Hayata Y, Nakagawa H, Tateishi K, Fujiwara H, Hirata Y, Worthley DL, Muranishi Y, Furukawa T, Kon S, Tomita H, Wang TC, Koike K.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 158 号: 6 ページ: 1650-1666
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2020.01.046
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Prox1-positive cells monitor and sustain the murine intestinal epithelial cholinergic niche (2020)
  • 著者名/発表者名: Middelhoff Moritz、Nienheiser Henrik、Valenti Giovanni、Maurer H. Carlo、Hayakawa Yoku、Takahashi Ryota、Kim Woosook、Jiang Zhengyu、Malagola Ermanno、Cuti Krystle、Tailor Yagnesh、Zamechek Leah B.、Renz Bernhard W.、Quante Michael、Yan Kelley S.、Wang Timothy C.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 111-111
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13850-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of Muscarinic Acetylcholine Signaling in Gastrointestinal Cancers (2019)
  • 著者名/発表者名: Konishi Mitsuru、Hayakawa Yoku、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 7 号: 3 ページ: 58-58
  • DOI: 10.3390/biomedicines7030058
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Reduction in Gastric Atrophy after Helicobacter pylori Eradication Is Reduced by Treatment with Inhibitors of Gastric Acid Secretion (2019)
  • 著者名/発表者名: Niikura Ryota、Hayakawa Yoku、Hirata Yoshihiro、Ogura Keiji、Fujishiro Mitsuhiro、Yamada Atsuo、Ushiku Tetsuo、Konishi Mitsuru、Fukayama Masashi、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 号: 8 ページ: 1913-1913
  • DOI: 10.3390/ijms20081913
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three types of metaplasia model through Kras activation, Pten deletion, or Cdh1 deletion in the gastric epithelium. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Hayakawa Y, Konishi M, Hata M, Tsuboi M, Hayata Y, Hikiba Y, Ihara S, Nakagawa H, Ikenoue T, Ushiku T, Fukayama M, Hirata Y, Koike K.
  • 雑誌名: Journal of Pathology 巻: 247 号: 1 ページ: 35-47
  • DOI: 10.1002/path.5163
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BHLHA15-Positive Secretory Precursor Cells Can Give Rise to Tumors in Intestine and Colon in Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa Yoku、Tsuboi Mayo、Asfaha Samuel、Kinoshita Hiroto、Niikura Ryota、Konishi Mitsuru、Hata Masahiro、Oya Yukiko、,,,Koike Kazuhiko、Wang Timothy C.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 156 号: 4 ページ: 1066-1081.e16
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2018.11.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mature gastric chief cells are not required for the development of metaplasia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Hayakawa Y, Niu Z, Konishi M, Hata M, Tsuboi M, Hayata Y, Hikiba Y, Ihara S, Nakagawa H, Hirata Y, Wang TC, Koike K.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 巻: - 号: 5 ページ: G583-G596
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00351.2017
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct chemopreventive effects of aspirin in diffuse and intestinal-type gastric cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Niikura R, Hayakawa Y, Hirata Y, Konishi M, Suzuki N, Ihara S, Yamada A, Ushiku T, Fujishiro M, Fukayama M, Koike K.
  • 雑誌名: Cancer Prev Res (Phila) 巻: - 号: 5 ページ: 279-286
  • DOI: 10.1158/1940-6207.capr-17-0276
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Tuft Cell-ILC2 Circuit Integrates Intestinal Defense and Homeostasis (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa Yoku、Wang Timothy C.
  • 雑誌名: Cell 巻: 174 号: 2 ページ: 251-253
  • DOI: 10.1016/j.cell.2018.06.037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gastric Stem Cell and Cellular Origin of Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Hata Masahiro、Hayakawa Yoku、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 6 号: 4 ページ: 100-100
  • DOI: 10.3390/biomedicines6040100
• [雑誌論文] Long-term proton pump inhibitor use is a risk factor of gastric cancer after treatment forHelicobacter pylori: a retrospective cohort analysis (2017)
  • 著者名/発表者名: Niikura Ryota、Hayakawa Yoku、Hirata Yoshihiro、Yamada Atsuo、Fujishiro Mitsuhiro、Koike Kazuhiko
  • 雑誌名: Gut 巻: epub 号: 10 ページ: 1908-1910
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2017-315710
  • 査読あり
• [雑誌論文] CXCR4-expressing Mist1+ progenitors in the gastric antrum contribute to gastric cancer development. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakitani K, Hayakawa Y, Deng H, Ariyama H, Kinoshita H, Konishi M, Ono S, Suzuki N, Ihara S, Niu Z, Kim W, Tanaka T, Liu H, Chen X, Tailor Y, Fox JG, Konieczny SF, Onodera H, Sepulveda AR, Asfaha S, Hirata Y, Worthley DL, Koike K, Wang TC.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: Nov 10;8(67) 号: 67 ページ: 111012-111012
  • DOI: 10.18632/oncotarget.22451
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nerves switch on angiogenic metabolism. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa Y, Wang TC
  • 雑誌名: Science 巻: Oct 20;358(6361) 号: 6361 ページ: 305-305
  • DOI: 10.1126/science.aaq0365
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Summary of the 2016 James W. Freston Conference of the American Gastroenterological Association: Intestinal Metaplasia in the Esophagus and Stomach: Origins, Differences, Similarities and Significance. (2017)
  • 著者名/発表者名: Spechler SJ, Merchant JL, Wang TC, Chandrasoma P, Fox JG, Genta RM, Goldenring JR, Hayakawa Y, Kuipers EJ, Lund PK, McKeon F, Mills JC, Odze RD, Peek RM Jr., Pham T, Que J, Rustgi AK, Shaheen NJ, Shivdasani RA, Souza RF, Storz P, Todisco A, Wang DH, Wright NA.
  • 雑誌名: Gastroenterology. 巻: Jul;153(1) 号: 1 ページ: e6-e13
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2017.05.050
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metaplasia in the Stomach-Precursor of Gastric Cancer? (2017)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Hayakawa Y, Koike K.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: Sep 27;18(10) 号: 10 ページ: 2063-2063
  • DOI: 10.3390/ijms18102063
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dclk1-expressing tuft cells: critical modulators of the intestinal niche? (2017)
  • 著者名/発表者名: Middelhoff M, Westphalen CB, Hayakawa Y, Yan KS, Gershon MD, Wang TC, Quante M.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 巻: Oct 1;313(4) 号: 4 ページ: G285-G299
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00073.2017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isthmus Stem Cells Are the Origins of Metaplasia in the Gastric Corpus (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoku Hayakawa, James G. Fox, Timothy C. Wang
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 89-94
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2017.02.009
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Isthmus Progenitors, Not Chief Cells, Are the Likely Origin of Metaplasia in eR1-CreERT; LSL-KrasG12D Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa Y, Wang TC.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: Jun;152(8) 号: 8 ページ: 2078-2078
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2017.02.043
  • 査読あり
• [学会発表] Stem cell origin of gastric metaplasia and cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoku Hayakawa
  • 学会等名: NCI ThinkTank
  • 招待講演
• [学会発表] Stem cell origin of gastric cancer and their niche (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoku Hayakawa
  • 学会等名: JCA-KCA joint symposium
  • 招待講演
• [学会発表] Adrenaline-dependent immunogenic reprogramming in endothelial cells regulate tumor immunity in gastric cancers, poster presentation (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoku Hayakawa
  • 学会等名: 11th AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research
  • 国際学会
• [学会発表] Stem cell origin of gastric cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoku Hayakawa
  • 学会等名: National Cancer Institute Think Tank
  • 招待講演
• [学会発表] The role of gastric microbiome in gastric carcinogenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoku Hayakawa
  • 学会等名: 2018年日本癌学会総会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] CXCR4シグナルによる胃上皮幹細胞と 発癌の制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 早河翼
  • 学会等名: 2018年日本消化器病学会総会
• [学会発表] Mist1+ secretory progenitor cells can give rise to cancer in the intestine and colon (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoku Hayakawa
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Muscarinic acetylcholine receptor subtype 3 regulates gastric stem cell expansion and gastric cancer progression by controlling YAP activation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoku Hayakawa
  • 学会等名: AACR annual meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Muscarinic receptor-3 modulates YAP signaling in gastric stem and cancer cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Konishi M, Hayakawa Y, et al.
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Neural regulation of gastric stem cells and cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoku Hayakawa
  • 学会等名: GESA AGW 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Gastric stem cell and cancer microenvironment (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoku Hayakawa
  • 学会等名: Intrastellar Initiative (AMED/NYAS)
  • 国際学会
• [備考] 【プレスリリース】胃の前がん病変の真の起源を同定～これまでの定説を覆す
  • URL: https://www.h.u-tokyo.ac.jp/press/20200205.html