高精度ゲノム配列解析による神経筋疾患の病態メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 17H05085
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 石浦 浩之 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40632849)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 25,090千円 (直接経費: 19,300千円、間接経費: 5,790千円); 2019年度: 9,230千円 (直接経費: 7,100千円、間接経費: 2,130千円); 2018年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円); 2017年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円)
• キーワード: リピート伸長変異 / ロングリードシーケンサー / リピート伸長病 / ロングリード / 遺伝性神経疾患 / 良性成人型家族性ミオクローヌスてんかん / 次世代ゲノム解析 / 全ゲノム配列解析

研究成果の概要

良性成人型家族性ミオクローヌスてんかんの原因が、SAMD12、TNRC6A、RAPGEF2という3遺伝子のイントロンに存在するTTTCA並びにTTTTAリピート伸長変異であることを発見した。複数のロングリードシーケンサーを用いて、リピート伸長変異の全長解読を行った。リピート伸長に着目した解析の有用性を明らかとし、本手法を応用し、神経核内封入体病、白質脳症を伴う眼咽頭型ミオパチー、眼咽頭遠位型ミオパチーにおいて、NOTCH2NLC, LOC642361/NUTM2B-AS1, LRP12にCGGリピート伸長変異を見いだした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

良性成人型家族性ミオクローヌスてんかんの原因が、タンパク質に翻訳されない部分に存在するリピート伸長変異であることを発見した。また、3つの別個の遺伝子に存在するリピート伸長変異が同様の疾患を引き起こすという、てんかんにおける新しい機序を発見した。
同様の手法を応用し、神経核内封入体病、白質脳症を伴う眼咽頭型ミオパチー、眼咽頭遠位型ミオパチーについてもリピート伸長変異を新たに同定することに成功した。

研究成果

• [国際共同研究] University of Malaya(マレーシア)
• [国際共同研究] Zhejiang University(中国)
• [国際共同研究] Zhejiang University(中国)
• [雑誌論文] Adult-onset Neuronal Intranuclear Inclusion Disease Mimicking Fragile X-associated Tremor-Ataxia Syndrome in Ethnic Chinese Patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Lim SY, Ishiura H, Ramli N, Shibata S, Almansour MA, Tan AH, Houlden H, Lang AE, Tsuji S.
  • 雑誌名: Parkinsonism Relat Disord. 巻: 74 ページ: 25-27
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2020.03.025
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Noncoding CGG repeat expansions in neuronal intranuclear inclusion disease, oculopharyngodistal myopathy and an overlapping disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishiura Hiroyuki、Shibata Shota、Yoshimura Jun、Suzuki YutaMano Tatsuo、Iwata Atsushi、Toda Tatsushi、Morishita Shinichi、Tsuji Shoji、et al
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 51 号: 8 ページ: 1222-1232
  • DOI: 10.1038/s41588-019-0458-z
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Unstable TTTTA/TTTCA expansions in MARCH6 are associated with Familial Adult Myoclonic Epilepsy type 3. (2019)
  • 著者名/発表者名: Florian RT, et al.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 10 号: 1 ページ: 4919-4919
  • DOI: 10.1038/s41467-019-12763-9
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Intronic ATTTC repeat expansions in STARD7 in familial adult myoclonic epilepsy linked to chromosome 2. (2019)
  • 著者名/発表者名: Corbett MA, et al.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 10 号: 1 ページ: 4920-4920
  • DOI: 10.1038/s41467-019-12671-y
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] An Autopsy Case of Familial Neuronal Intranuclear Inclusion Disease with Dementia and Neuropathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Nanaka、Mano Tatsuo、Ohtomo Ryo、Ishiura Hiroyuki、Almansour M. Asem、Mori Harushi、Kanda Junko、Shirota Yuichiro、Taira Kenichiro、Morikawa Teppei、Ikemura Masako、Yanagi Yasuo、Murayama Shigeo、Shimizu Jun、Sakurai Yasuhisa、Tsuji Shoji、Iwata Atsushi
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 57 号: 23 ページ: 3459-3462
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.1141-18
  • NAID: 130007539687
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2018-12-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expansions of intronic TTTCA and TTTTA repeats in benign adult familial myoclonic epilepsy (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishiura Hiroyuki、Doi Koichiro、Mitsui Jun、Yoshimura Jun、Matsukawa Miho Kawabe、Takahashi Yuji、Date Hidetoshi、Matsukawa Takashi、Shimizu Jun、Koh Kishin、Takiyama Yoshihisa、Goto Jun、Morishita Shinichi、Tsuji Shoji
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 50 号: 4 ページ: 581-590
  • DOI: 10.1038/s41588-018-0067-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Intronic pentanucleotide TTTCA repeat insertion in the SAMD12 gene causes familial cortical myoclonic tremor with epilepsy type 1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Cen Zhidong、Jiang Zhengwen、Chen You、Zheng Xiaosheng、Xie Fei、Yang Xiaodong、Lu Xingjiao、Ouyang Zhiyuan、Wu Hongwei、Chen Si、Yin Houmin、Qiu Xia、Wang Shuang、Ding Meiping、Tang Yelei、Yu Feng、Li Caihua、Wang Tao、Ishiura Hiroyuki、Tsuji Shoji、Jiao Chuan、Liu Chunyu、Xiao Jianfeng、Luo Wei
  • 雑誌名: Brain 巻: 141 号: 8 ページ: 2280-2288
  • DOI: 10.1093/brain/awy160
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Noncoding CGG repeat expansions as common causative mutations for three diseases, neuronal intranuclear inclusion disease, oculophryngodistal myopathy, and an overlapping disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishiura H, et al.
  • 学会等名: American Society of Human Genetics 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Repeat configurations of CGG repeats in the NBPF19, a causative gene for neuronal intranuclear inclusion disease, and correlation of expanded CGG repeat sizes with age of onset (2019)
  • 著者名/発表者名: Shibata S, et al.
  • 学会等名: American Society of Human Genetics 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Noncoding repeat expansions in epilepsy (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishiura H
  • 学会等名: 13th Biennial Convention of the ASEAN Neurological Association
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Molecular pathogenesis of benign adult familial myoclonic epilepsy (BAFME) (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishiura H
  • 学会等名: 日本神経学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] ロングリードシーケンサーを用いた遺伝性疾患の原因遺伝子の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 石浦 浩之
  • 学会等名: ゲノムテクノロジー第164委員会 第56回研究会「ロングリード・シーケンシングの医学応用・技術展望・情報解析」
  • 招待講演
• [学会発表] 良性成人型家族性ミオクローヌスてんかんの分子遺伝学的研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 石浦 浩之
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Pentanucleotide repeat expansion mutations in benign adult familial myoclonic epilepsy (2018)
  • 著者名/発表者名: 石浦 浩之
  • 学会等名: 19th International Congress of Neuropathology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Expansions of intronic TTTCA and TTTTA repeats in three genes cause benign adult familial myoclonic epilepsy (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishiura H, Doi K, Mitsui J, Yoshimura J, Matsukawa MK, Fujiyama A, Kakita A, Qu W, Ichikawa K, Shibata S, Mitsue A, Ichikawa Y, Takahashi Y, Abe K, Koike R, Yasuda T, Sano A, Ikeda A, Goto J, Morishita S, Tsuji S.
  • 学会等名: American Society of Human Genetics 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Expansions of intronic TTTCA and TTTTA repeats in benign adult familial myoclonic epilepsy (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishiura H, Doi K, Mitsui J, Yoshimura J, Matsukawa MK, Fujiyama A, Kakita A, Qu W, Ichikawa K, Shibata S, Mitsue A, Abe K, Koike R, Yasuda T, Sano A, Ikeda A, Goto J, Morishita S, Tsuji S.
  • 学会等名: 5th RNA metabolism in Neurological Disease Conference
  • 国際学会
• [学会発表] New genetics of myoclonus epilepsy (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishiura H.
  • 学会等名: Joint MSN-JSN symposium
  • 招待講演
• [学会発表] Genetics of spastic paraplegia: lessons from Japanese families (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishiura H.
  • 学会等名: Joint MSN-JSN symposium
  • 招待講演
• [学会発表] Genetics of non-coding repeat expansion diseases. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishiura H.
  • 学会等名: 2018 NTU-U Tokyo Joint Conference
  • 招待講演
• [学会発表] Genetic anticipation and clinical features of 32 patients with Benign Adult Familial Myoclonic Epilepsy (BAFME). (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsukawa M et al.
  • 学会等名: The XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] Linkage and haplotype analyses of families with benign adult familial myoclonic epilepsy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishiura H et al.
  • 学会等名: The XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] Genetic anticipation of 32 patients with benign adult familial myoclonic epilepsy (BAFME) (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsukawa M et al.
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第62回大会
• [学会発表] Linkage analysis of benign adult familial myoclonic epilepsy (BAFME) families suggests further genetic heterogeneity (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishiura H et al.
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第62回大会
• [学会発表] Linkage and haplotype analyses of families with benign adult familial myoclonic epilepsy (BAFME) (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishiura H et al.
  • 学会等名: American Society of Human Genetics 2017 Annual Meeting
  • 国際学会
• [備考] 別々の 3 疾患に共通する原因がヒトゲノム CGG 塩基の 繰り返し配列の異常伸長であることを解明
  • URL: https://www.h.u-tokyo.ac.jp/press/__icsFiles/afieldfile/2019/07/25/release_20190723.pdf
• [備考] てんかんの新しい発症機構の解明―繰り返し配列の異常伸長によっててんかんが生じることを発見―
  • URL: https://www.amed.go.jp/news/release_20180306-04.html
• [備考] てんかんに認められたイントロンにおけるリピートの伸長変異
  • URL: http://first.lifesciencedb.jp/archives/18095
• [備考] てんかんの新しい発症機構の解明 ―繰り返し配列の異常伸長によっててんかんが生じることを発見―
  • URL: http://www.h.u-tokyo.ac.jp/vcms_lf/release_20180306.pdf
• [備考] てんかんの新しい発症機構の解明 ―繰り返し配列の異常伸長によっててんかんが生じることを発見―
  • URL: http://www.h.u-tokyo.ac.jp/press/press_archives/20180306.html
• [産業財産権] Detection of noncoding CGG repeat expansions in neuronal intranuclear inclusion disease, oculopharyngodistal myopathy and an overlapping disease (2019)
  • 発明者名: Ishiura H, Tsuji S
  • 権利者名: Ishiura H, Tsuji S
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
  • 外国
• [産業財産権] DIAGNOSTIC METHOD OF BENIGN ADULT TYPE FAMILIAL MYOCLONUS EPILEPSY (2018)
  • 発明者名: 石浦浩之、辻省次
  • 権利者名: 石浦浩之、辻省次
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018
  • 外国
• [産業財産権] DIAGNOSTIC METHOD OF BENIGN ADULT TYPE FAMILIAL MYOCLONUS EPILEPSY (2018)
  • 発明者名: 石浦浩之、辻省次
  • 権利者名: 石浦浩之、辻省次
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018