双極性障害のゲノムコピー数変異解析に基づく分子病態解明

• 研究課題/領域番号: 17H05090
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 久島 周 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (00732645)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 25,480千円 (直接経費: 19,600千円、間接経費: 5,880千円); 2019年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2018年度: 8,320千円 (直接経費: 6,400千円、間接経費: 1,920千円); 2017年度: 11,310千円 (直接経費: 8,700千円、間接経費: 2,610千円)
• キーワード: 双極性障害 / ゲノムコピー数変異 / CNV

研究成果の概要

双極性障害の発症には遺伝要因が強く関与するが、その詳細は不明であった。本研究では、本患者と健常者を対象に、精神疾患との関連が知られるゲノムコピー数変異（CNV）に着目して、全ゲノム解析を実施した。その結果、精神疾患との関連が既に報告されているCNVが双極性障害のリスクにも関与する可能性が示唆された。また、本疾患の発症メカニズムに脂質代謝などが関与する可能性も示唆された。特定のCNVを有する患者のiPS細胞を用いて、患者神経細胞を調べた結果、樹状突起やシナプスの形態学的変化を認め、神経細胞レベルの異常を見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

双極性障害の発症には遺伝要因が強く関与するが、その詳細や発症メカニズムは不明であった。本研究結果から、精神疾患との関連が既に知られている様々なCNVが本疾患の発症に関与することが示唆され、双極性障害の遺伝要因の解明に繋がる成果といえる。また双極性障害の発症メカニズムとして脂質代謝異常の関与や、患者iPS細胞由来神経細胞において形態学的な異常も見出した。以上の知見は、双極性障害の病態の理解や治療法の開発に繋がる成果である。

研究成果

• [雑誌論文] Comprehensive analysis of a novel mouse model of the 22q11.2 deletion syndrome: a model with the most common 3.0-Mb deletion at the human 22q11.2 locus (2020)
  • 著者名/発表者名: Saito Ryo、Koebis Michinori、Nagai Taku、Shimizu Kimiko、Liao Jingzhu、Wulaer Bolati、Sugaya Yuki、Nagahama Kenichiro、Uesaka Naofumi、Kushima Itaru、Mori Daisuke、Maruyama Kazuaki、Nakao Kazuki、Kurihara Hiroki、Yamada Kiyofumi、Kano Masanobu、Fukada Yoshitaka、Ozaki Norio、Aiba Atsu
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 10 号: 1 ページ: 35-35
  • DOI: 10.1038/s41398-020-0723-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Generation and analysis of novel Reln-deleted mouse model corresponding to exonic Reln deletion in schizophrenia (2020)
  • 著者名/発表者名: Masahito Sawahata, Daisuke Mori, Yuko Arioka, Hisako Kubo, Itaru Kushima, Kanako Kitagawa, Akira Sobue, Emiko Shishido, Mariko Sekiguchi, Akiko Kodama, Ryosuke Ikeda, Branko Aleksic, Hiroki Kimura, Kanako Ishizuka, Taku Nagai, Kozo Kaibuchi, Toshitaka Nabeshima, Kiyofumi Yamada, Norio Ozaki
  • 雑誌名: Psychiatry and clinical neurosciences 巻: 1 号: 5 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1111/pcn.12993
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Large-Scale Exome Sequencing Study Implicates Both Developmental and Functional Changes in the Neurobiology of Autism (2020)
  • 著者名/発表者名: Satterstrom F. Kyle、Kosmicki Jack A.、Wang Jiebiao et al.
  • 雑誌名: Cell 巻: 180 号: 3 ページ: 568-584.e23
  • DOI: 10.1016/j.cell.2019.12.036
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] In Vitro Modeling of the Bipolar Disorder and Schizophrenia Using Patient-Derived Induced Pluripotent Stem Cells with Copy Number Variations of PCDH15 and RELN (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishii Takaya、Ishikawa Mitsuru、Fujimori Koki、Maeda Takuji、Kushima Itaru、Arioka Yuko、Mori Daisuke、Nakatake Yuhki、Yamagata Bun、Nio Shintaro、Kato Takahiro A.、Yang Nan、Wernig Marius、Kanba Shigenobu、Mimura Masaru、Ozaki Norio、Okano Hideyuki
  • 雑誌名: eNEURO 巻: 6 号: 5 ページ: 0403-18
  • DOI: 10.1523/eneuro.0403-18.2019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Rare loss of function mutations in N-methyl-d-aspartate glutamate receptors and their contributions to schizophrenia susceptibility (2018)
  • 著者名/発表者名: Yu Yanjie、Lin Yingni、Takasaki Yuto、Wang Chenyao、Kimura Hiroki、Xing Jingrui、Ishizuka Kanako、Toyama Miho、Kushima Itaru、Mori Daisuke、Arioka Yuko、Uno Yota、Shiino Tomoko、Nakamura Yukako、Okada Takashi、Morikawa Mako、Ikeda Masashi、Iwata Nakao、Okahisa Yuko、Takaki Manabu、Sakamoto Shinji、et al.
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 8 号: 1 ページ: 12-20
  • DOI: 10.1038/s41398-017-0061-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dysregulation of schizophrenia-related aquaporin 3 through disruption of paranode influences neuronal viability (2018)
  • 著者名/発表者名: Kunisawa Kazuo、Shimizu Takeshi、Kushima Itaru、Aleksic Branko、Mori Daisuke、Osanai Yasuyuki、Kobayashi Kenta、Taylor Anna M.、Bhat Manzoor A.、Hayashi Akiko、Baba Hiroko、Ozaki Norio、Ikenaka Kazuhiro
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 147 号: 3 ページ: 395-408
  • DOI: 10.1111/jnc.14553
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comparative Analyses of Copy-Number Variation in Autism Spectrum Disorder and Schizophrenia Reveal Etiological Overlap and Biological Insights. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kushima I, (27名中略）, Hashimoto R,(80名中29番目) , et al.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 24(11) 号: 11 ページ: 2838-2856
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.08.022
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Possible involvement of a cell adhesion molecule, Migfilin, in brain development and pathogenesis of autism spectrum disorders (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishizuka Kanako、Tabata Hidenori、Ito Hidenori、Kushima Itaru、Noda Mariko、Yoshimi Akira、Usami Masahide、Watanabe Kyota、Morikawa Mako、Uno Yota、Okada Takashi、Mori Daisuke、Aleksic Branko、Ozaki Norio、Nagata Koh-ichi
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience Research 巻: 96 号: 5 ページ: 789-802
  • DOI: 10.1002/jnr.24194
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Copy Number Variant in the Region of Adenosine Kinase (ADK) and Its Possible Contribution to Schizophrenia Susceptibility (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura Hiroki、Kushima Itaru、Yohimi Akira、Aleksic Branko、Ozaki Norio
  • 雑誌名: Int J Neuropsychopharmacol 巻: - 号: 5 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1093/ijnp/pyx103
  • 査読あり
• [学会発表] A prospective cohort study of patients with 22q11.2 deletion syndrome aiming at early detection and treatment of psychiatric disorders. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kushima I
  • 学会等名: CLEFT2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 精神疾患のゲノム解析に基づいた病態研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 久島周
  • 学会等名: 第115回日本精神神経学会学術総会
• [学会発表] 統合失調症と自閉スペクトラム症のゲノムコピー数変異解析と分子病態研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 久島周
  • 学会等名: 第115回日本精神神経学会学術総会
• [図書] 精神医学の科学的基盤 (2020)
  • 著者名/発表者名: 加藤忠史
  • 総ページ数: 192
  • 出版者: 学樹書院
  • ISBN: 9784906502530