前頭側頭型認知症に関連した異常RNAの分解経路の同定およびその破綻について

• 研究課題/領域番号: 17H05091
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 森 康治 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (40775318)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 25,350千円 (直接経費: 19,500千円、間接経費: 5,850千円); 2019年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円); 2018年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円); 2017年度: 10,790千円 (直接経費: 8,300千円、間接経費: 2,490千円)
• キーワード: C90rf72 / RAN翻訳 / DPR / RNA代謝 / 核小体 / C9orf72 / 前頭側頭葉変性症 / 前頭側頭型認知症 / リピートRNA / RNA foci / FTLD / FTD / 脳神経疾患 / 神経科学 / 遺伝子

研究成果の概要

C9orf72遺伝子のイントロン領域に存在するGGGGCCリピートの数百リピートにもおよぶ異常延長は、常染色体優性遺伝形式でFTDや運動ニューロン病を引き起こす病原性遺伝子変異である。変異保持者の細胞ではリピート領域を含むRNAの蓄積がみられ、このリピートRNAは開始コドン非依存性翻訳を受け、細胞障害性を有するジペプチドリピートタンパク(DPR)へと翻訳される。本研究では、リピートRNAの分解に直接関与する因子を明らかにし、その上で病態分子であるDPRが本因子の活性を阻害することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の成果により、C9orf72変異における異常リピートRNAの代謝経路の一端が明らかとなった。本成果を応用することでRNA代謝異常を標的とした新規治療法の開発にもつながる可能性がある。また将来的にはC9orf72-FTD/ALSのみならず脊髄小脳変性症やハンチントン病など他のリピート病の病態解明にも寄与する可能性がある。研究成果は、学会発表や論文の出版を通じて学術界で知見を共有するとともに、一般社会に還元される。

研究成果

• [雑誌論文] Poly-glycine-alanine exacerbates C9orf72 repeat expansion-mediated DNA damage via sequestration of phosphorylated ATM and loss of nuclear hnRNPA3 (2020)
  • 著者名/発表者名: Nihei Y, Mori K, Werner G, Arzberger T, Zhou Q, Khosravi B, Japtok J, Hermann A, Sommacal A, Weber M, German Consortium for Frontotemporal Lobar Degeneration, Bavarian Brain Banking Alliance, Kamp F, Nuscher B, Edbauer D, Haass C
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica 巻: 139 号: 1 ページ: 99-118
  • DOI: 10.1007/s00401-019-02082-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A protein quality control pathway regulated by linear ubiquitination (2019)
  • 著者名/発表者名: van Well EM, Bader V, Patra M, Sanchez-Vicente A, Meschede J, Furthmann N, Schnack C, Blusch A, Longworth J, Petrasch-Parwez E, Mori K, Arzberger T, ,,,, Hartl FU, Tatzelt J, Winklhofer KF
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 38 号: 9
  • DOI: 10.15252/embj.2018100730
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 前頭側頭葉変性症に関与する遺伝子 (2019)
  • 著者名/発表者名: 後藤 志帆, 森 康治
  • 雑誌名: 老年精神医学雑誌 巻: 30 ページ: 1244-1252
• [雑誌論文] 前頭側頭葉変性症の概念・分類の変遷 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 俊介, 森 康治, 池田 学
  • 雑誌名: 老年精神医学雑誌 巻: 30 ページ: 1073-1079
• [雑誌論文] Two Neuropsychiatric Cases Seropositive for Bornavirus Improved by Ribavirin (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga Hidenori、Fukumori Akio、Mori Kohji、Honda Tomoyuki、Uema Takeshi、Tomonaga Keizo
  • 雑誌名: Japanese Journal of Infectious Diseases 巻: 71 号: 5 ページ: 338-342
  • DOI: 10.7883/yoken.JJID.2017.585
  • NAID: 130007485755
  • ISSN: 1344-6304, 1884-2836
  • 年月日: 2018-09-30
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] C9orf72に関連したFTLD/ALSにおいてRNA exosome複合体はGGGGCCリピートRNAを分解する (2019)
  • 著者名/発表者名: 河邉 有哉, 森 康治, 山下 智子, 後藤 志帆, 池田 学
  • 学会等名: 第38回日本認知症学会学術集会 東京
• [学会発表] リボソーム結合因子によるリピート関連ATG非依存性（RAN）翻訳の調節 (2019)
  • 著者名/発表者名: 後藤 志帆, 森 康治, 河邉 有哉, 近江 翼, 山下 智子, 池田 学
  • 学会等名: 第38回日本認知症学会学術集会 東京
• [学会発表] C9orf72リピート延長変異による前頭側頭葉変性症の分子基盤 (2019)
  • 著者名/発表者名: 森 康治
  • 学会等名: 筑波大学 国際統合睡眠医科学研究機構（WPI-IIIS）2019.8.24-25
  • 招待講演
• [学会発表] Modulating repeat translation in a cellular model of C9orf72 FTLD/ALS (2019)
  • 著者名/発表者名: Shiho Gotoh, Kohji Mori, Yuya Kawabe, Tsubasa Omi, Tomoko Yamashita, Manabu Ikeda.
  • 学会等名: NEURO2019, Niigata
• [学会発表] 前頭側頭葉変性症の分子基盤 (2019)
  • 著者名/発表者名: 森 康治
  • 学会等名: 第41回 日本生物学的精神医学会
  • 招待講演
• [学会発表] A modifier of the unconventional aggregate pathologies in C9orf72-FTLD/ALS (2018)
  • 著者名/発表者名: Kohji Mori
  • 学会等名: The 19th International Congress of Neuropathology (ICN2018)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ENDOGENOUS AND EXOGENOUS MODULATIONS OF DPR EXPRESSION FROM C9ORF72 REPEAT EXPANSION (2018)
  • 著者名/発表者名: Mori K, Nihei Y, Kawabe Y, Zhou Q, Yamashita T, Arzberger T, Edbauer D, Ikeda M, Haass C
  • 学会等名: 11th International Conference on Frontotemporal Dementias (ICFTD2018)
  • 国際学会
• [学会発表] A degradation pathway for the FTLD causing C9orf72 repeat RNA (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuya Kawabe, Kohji Mori, Tomoko Yamashita, Manabu Ikeda
  • 学会等名: 11th International Conference on Frontotemporal Dementias (ICFTD2018)
  • 国際学会
• [学会発表] 前頭側頭葉変性症に関連した異常RNAの分解機序の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 河邉 有哉 森 康治、山下 智子、池田 学
  • 学会等名: 第37回 日本認知症学会学術総会 2018.10.12-14
• [学会発表] Unconventional aggregate pathologies and their modifier in C9orf72-FTLD/ALS (2018)
  • 著者名/発表者名: 森 康治
  • 学会等名: 京都大学iPS細胞研究所 セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] C9orf72リピート変異による前頭側頭葉変性症の分子病態 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森 康治
  • 学会等名: 第1回 NPRF (Neurology and Psychiatry Research Forum)
  • 招待講演