大腸癌の抗腫瘍免疫応答と抗癌剤感受性に関わる細菌を標的とした革新的治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 17H05094
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 美馬 浩介 熊本大学, 病院, 非常勤診療医師 (00546559)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円); 2019年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2018年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2017年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
• キーワード: 大腸癌 / 肝転移 / 腸内細菌 / Fusobacterium nucleatum / 免疫 / MDSC / TAM / 免疫細胞 / CD8 / 腫瘍免疫 / 抗腫瘍免疫応答 / 大腸癌肝転移形成 / 縫合不全 / Bifidobacterium

研究成果の概要

大腸癌の遠隔転移として最も頻度が高い臓器が肝臓である。肝臓は門脈の血流を介して微生物にさらされ、多くの免疫細胞が存在する。本研究により、約5％の大腸癌肝転移巣にFusobacterium nucleatumが検出され、Fusobacterium nucleatumが検出された症例は転移巣に浸潤するCD8陽性T細胞が有意に少なく(P=0.033)、抗腫瘍免疫応答を抑制することが知られているmyeloid-derived suppressor cell (P=0.015)とtumor-associated macrophage (P=0.027)が多いことが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本邦における大腸癌の罹患率、死亡率は２０００年以降横ばいであるが依然として高く、癌種別死亡数は男性第３位、女性第１位である。大腸癌に関連した死亡の主な原因は遠隔転移であり、大腸癌の遠隔転移および再発形式として最も頻度が高い臓器が肝臓である。
本研究でFusobacterium nucleatumなどの腸内細菌が大腸癌肝転移巣における抗腫瘍免疫応答の抑制に関与している可能性があり、今後Fusobacterium nucleatumや腸内細菌を標的とした新しい大腸癌肝転移の予防および治療法の確立につながる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Frailty is an independent risk factor for recurrence and mortality after curative resection in patients with stage I-III colorectal cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Mima K, Kurashige J, Miyanari N, Morito A, Yumoto S, Matsumoto T, Kosumi K, Inoue M, Mizumoto T, Kubota T, Baba H
  • 雑誌名: Ann Gastroenterol Surg 巻: - 号: 4 ページ: 405-412
  • DOI: 10.1002/ags3.12337
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of autophagy status with amount of Fusobacterium nucleatum in colorectal cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Haruki K, Kosumi K, Hamada T, Twombly TS, Väyrynen JP, et al.
  • 雑誌名: The Journal of Pathology 巻: 250 号: 4 ページ: 397-408
  • DOI: 10.1002/path.5381
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Metabolic Profiling of Formalin-Fixed Paraffin-Embedded Tissues Discriminates Normal Colon from Colorectal Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Arima K, Lau MC, Zhao M, Haruki K, Kosumi K, Mima K, Gu M, Väyrynen JP, Twombly TS, Baba Y, Fujiyoshi K, Kishikawa J, Guo C, Baba H, Richards WG, Chan AT, Nishihara R, Meyerhardt JA, Nowak JA, Giannakis M, Fuchs CS, Ogino S
  • 雑誌名: Molecular Cancer Research 巻: - 号: 6 ページ: 883-890
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-19-1091
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Mucosal cancer-associated microbes and anastomotic leakage after resection of colorectal carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Mima Kosuke、Sakamoto Yuki、Kosumi Keisuke、Ogata Yoko、Miyake Keisuke、Hiyoshi Yukiharu、Ishimoto Takatsugu、Iwatsuki Masaaki、Baba Yoshifumi、Iwagami Shiro、Miyamoto Yuji、Yoshida Naoya、Ogino Shuji、Baba Hideo
  • 雑誌名: Surgical Oncology 巻: 32 ページ: 63-68
  • DOI: 10.1016/j.suronc.2019.11.005
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Advanced Age Is a Risk Factor for Recurrence After Resection in Stage II Colorectal Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: MIMA KOSUKE、KURASHIGE JUNJI、MIYANARI NOBUTOMO、MORITO ATSUSHI、YUMOTO SHINSEI、MATSUMOTO TAKASHI、KOSUMI KEISUKE、INOUE MITSUHIRO、MIZUMOTO TAKAO、KUBOTA TATSUO、BABA HIDEO
  • 雑誌名: In Vivo 巻: 34 号: 1 ページ: 339-346
  • DOI: 10.21873/invivo.11779
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interval laparoscopic appendectomy after antibiotic therapy for appendiceal abscess in elderly patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Mima Kosuke、Miyanari Nobutomo、Itoyama Rumi、Nakao Yosuke、Kato Rikako、Shigaki Hironobu、Kurashige Junji、Inoue Mitsuhiro、Iwagami Shiro、Mizumoto Takao、Kubota Tatsuo、Baba Hideo
  • 雑誌名: Asian Journal of Endoscopic Surgery 巻: - 号: 3 ページ: 311-318
  • DOI: 10.1111/ases.12758
  • 査読あり
• [雑誌論文] The gut microbiome, antitumor immunity, and liver cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Mima Kosuke、Baba Hideo
  • 雑誌名: HepatoBiliary Surgery and Nutrition 巻: 8 号: 1 ページ: 67-68
  • DOI: 10.21037/hbsn.2018.11.09
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic association of PTGS2 (COX-2) over-expression according to BRAF mutation status in colorectal cancer: Results from two prospective cohorts and CALGB 89803 (Alliance) trial (2019)
  • 著者名/発表者名: Kosumi K, Hamada T, Zhang S, Liu L, da Silva A, Koh H, Twombly TS, Mima K, Morikawa T, Song M, Nowak JA, Nishihara R, Saltz LB, Niedzwiecki D, Ou FS, Zemla T, Mayer RJ, Baba H, Ng K, Giannakis M, Zhang X, Wu K, Giovannucci EL, Chan AT, Fuchs CS, Meyerhardt JA, Ogino S
  • 雑誌名: European Journal of Cancer 巻: 111 ページ: 82-93
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2019.01.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dysbiosis of the gut microbiota and colorectal cancer: the key target of molecular pathological epidemiology (2018)
  • 著者名/発表者名: Kosumi Keisuke、Mima Kosuke、Baba Hideo、Ogino Shuji
  • 雑誌名: Journal of Laboratory and Precision Medicine 巻: 3 ページ: 76-76
  • DOI: 10.21037/jlpm.2018.09.05
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fusobacterium nucleatum in Colorectal Cancer Relates to Immune Response Differentially by Tumor Microsatellite Instability Status (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamada T, Zhang X, Mima K, Bullman S, Sukawa Y, Nowak JA, Kosumi K, Masugi Y, Twombly TS, Cao Y, Song M, Liu L, da Silva A, Shi Y, Gu M, Li W, Koh H, Nosho K, Inamura K, Keum N, Wu K, Meyerhardt JA, Kostic AD, Huttenhower C, Garrett WS, Meyerson M, Giovannucci EL, Chan AT, Fuchs CS, Nishihara R, Giannakis M, Ogino S
  • 雑誌名: Cancer Immunology Research 巻: 6 号: 11 ページ: 1327-1336
  • DOI: 10.1158/2326-6066.cir-18-0174
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vitamin D status after colorectal cancer diagnosis and patient survival according to immune response to tumour (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamada T, Liu L, Nowak JA, Mima K, Cao Y, Ng K, Twombly TS, Song M, Jung S, Dou R, Masugi Y, Kosumi K, Shi Y, da Silva A, Gu M, Li W, Keum N, Wu K, Nosho K, Inamura K, Meyerhardt JA, Nevo D, Wang M, Giannakis M, Chan AT, Giovannucci EL, Fuchs CS, Nishihara R, Zhang X, Ogino S
  • 雑誌名: European Journal of Cancer 巻: 103 ページ: 98-107
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2018.07.130
  • 査読あり
• [雑誌論文] Smoking and Risk of Colorectal Cancer Sub-Classified by Tumor-Infiltrating T Cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamada T, Nowak JA, Masugi Y, Drew DA, Song M, Cao Y, Kosumi K, Mima K, Twombly TS, Liu L, Shi Y, da Silva A, Gu M, Li W, Nosho K, Keum N, Giannakis M, Meyerhardt JA, Wu K, Wang M, Chan AT, Giovannucci EL, Fuchs CS, Nishihara R, Zhang X, Ogino S
  • 雑誌名: JNCI: Journal of the National Cancer Institute 巻: 111 号: 1 ページ: 42-51
  • DOI: 10.1093/jnci/djy137
  • 査読あり
• [雑誌論文] Continuity of transcriptomes among colorectal cancer subtypes based on meta-analysis (2018)
  • 著者名/発表者名: Ma Siyuan、Ogino Shuji、Parsana Princy、Nishihara Reiko、Qian Zhirong、Shen Jeanne、Mima Kosuke、Masugi Yohei、Cao Yin、Nowak Jonathan A.、Shima Kaori、Hoshida Yujin、Giovannucci Edward L.、Gala Manish K.、Chan Andrew T.、Fuchs Charles S.、Parmigiani Giovanni、Huttenhower Curtis、Waldron Levi
  • 雑誌名: Genome Biology 巻: 19 号: 1 ページ: 142-142
  • DOI: 10.1186/s13059-018-1511-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Amount of Bifidobacterium Genus in Colorectal Carcinoma Tissue in Relation to Tumor Characteristics and Clinical Outcome (2018)
  • 著者名/発表者名: Kosumi K,Hamada T,Koh H,Borowsky J,Bullman S,Twombly TS,Nevo D,Masugi Y,Liu L,da Silva A,Chen Y,Du C,Gu M,Li C,Li W,Liu H,Shi Y,Mima K,Song M,Nosho K,Nowak JA,Nishihara R,Baba H,Zhang X,Wu K,Wang M,Huttenhower C,Garrett WS,Meyerson ML,Lennerz JK,Giannakis M,Chan AT,Meyerhardt JA,Fuchs CS,Ogino S
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 188 号: 12 ページ: 2839-2852
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2018.08.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of intestinal bacteria in the development and progression of gastrointestinal tract neoplasms. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mima K, Ogino S, Nakagawa S, Sawayama H, Kinoshita K, Krashima R, Ishimoto T, Imai K, Iwatsuki M, Hashimoto D, Baba Y, Sakamoto Y, Yamashita YI, Yoshida N, Chikamoto A, Ishiko T, Baba H
  • 雑誌名: Surg Oncol 巻: 26(4) 号: 4 ページ: 368-376
  • DOI: 10.1016/j.suronc.2017.07.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Tissue Microbes and Anastomotic Leakage after Resection of Colorectal Carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Mima, Keisuke Kosumi, Yuki Sakamoto, Yoko Ogata, Keisuke Miyake, Yukiharu Hiyoshi, Takatsugu Ishimoto, Masaaki Iwatsuki, Yoshifumi Baba, Shiro Iwagami, Yuji Miyamoto, Naoya Yoshida, Shuji Ogino, Hideo Baba
  • 学会等名: SSO 2019-Society of Surgical Oncology Annual Cancer Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] 大腸癌肝転移巣における細菌Fusobacterium nucleatumとCD8陽性T細胞数との関連 (2019)
  • 著者名/発表者名: 美馬浩介、坂本悠樹、江藤弘二郞、日吉幸晴、今井克憲、岩槻政晃、石本崇胤、岩上志朗、馬場祥史、宮本裕士、山下洋市、吉田直矢、馬場秀夫
  • 学会等名: 第４０回癌免疫外科研究会
• [学会発表] Microbiota and gastrointestinal cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Mima, Yuki Sakamoto, Hideo Baba
  • 学会等名: The microbiome Cancer and Cancer Therapy
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 実地臨床における75歳以上の後期高齢者に対する膵頭十二指腸切除術の安全性の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 美馬 浩介、松本 千尋、加藤 梨佳子、藏重 淳二、井上 光弘、水元 孝郎、久保田 竜生、宮成 信友、馬場秀夫
  • 学会等名: 第31回日本肝胆膵外科学会学術集会
• [学会発表] 本邦実地臨床おける高齢者Stage II大腸癌の臨床的特徴と予後の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 美馬 浩介、松本 千尋、加藤 梨佳子、藏重 淳二、井上 光弘、水元 孝郎、久保田 竜生、宮成 信友、馬場 秀夫
  • 学会等名: 第74回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 腹腔鏡下鼠径ヘルニア修復術を契機に発見され、切除し得た高分化型後腹膜脂肪肉腫の１例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 美馬 浩介、森戸 淳、湯本 信成、松本 嵩史、小澄 敬祐、井上 光弘、水元 孝郎、久保田 竜生、馬場 秀夫、宮成 信友
  • 学会等名: 第32回日本内視鏡外科学会総会
• [学会発表] Relationship between Fusobacterium nucleatum and formation and immune response in colorectal cancer liver metastasis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuki Sakamoto, Kosuke Mima, Nobuya Daitoku, Yukiharu Hiyoshi, Katsunori Imai, Masaaki Iwatsuki, Takatsugu Ishimoto, Yoshifumi Baba, Shiro Iwagami, Yuji Miyamoto, Yoichi Yamashita, Naoya Yoshida, Hideo Baba
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Fusobacterium nucleatum in colorectal cancer liver metastasis and patient prognosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuki Sakamoto, Kosuke Mima, Nobuya Daitoku, Yukiharu Hiyoshi, Katsunori Imai, Masaaki Iwatsuki, Shiro Iwagami, Yoshifumi Baba, Yuji Miyamoto, Yoichi Yamashita, Naoya Yoshida, Hideo Baba
  • 学会等名: 第29回日本消化器癌発生学会
• [学会発表] Fusobacterium nucleatum in colorectal cancer liver metastasis is associated with poor prognosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuki Sakamoto, Kosuke Mima, Nobuya Daitoku, Yukiharu Hiyoshi, Katsunori Imai, Masaaki Iwatsuki, Shiro Iwagami, Yoshifumi Baba, Yuji Miyamoto, Yoichi Yamashita, Naoya Yoshida, Hideo Baba
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 腸内細菌を標的とした大腸癌切除後の縫合不全予防の可能性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 美馬浩介、坂本悠樹、澤山 浩、日吉幸晴、岩槻政晃、石本崇胤、馬場祥史、宮本裕士、吉田直矢、馬場秀夫
  • 学会等名: 第118回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] 大腸癌における細菌Fusobacterium nucleatumと腫瘍発生部位、分子異常との関係 (2017)
  • 著者名/発表者名: 美馬浩介、Reiko Nishihara、Zhi Rong Qian、荻野周史 、馬場秀夫
  • 学会等名: 第72回日本消化器外科学会総会