変形性関節症の早期病態に即した治療標的分子の探索

• 研究課題/領域番号: 17H05097
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 赤崎 幸穂 九州大学, 大学病院, 助教 (60568963)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 25,220千円 (直接経費: 19,400千円、間接経費: 5,820千円); 2020年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 10,790千円 (直接経費: 8,300千円、間接経費: 2,490千円)
• キーワード: 変形性関節症 / 軟骨変性 / 滑膜炎 / 軟骨代謝 / 早期変形性関節症

研究成果の概要

研究成果として、変形性関節症の早期病態に関与する候補因子を3つ同定できた。
1つ目は、軟骨細胞においてNFκBの活性化を制御する新規因子としてG protein-coupled receptor kinase 5(GRK5)を同定した。GRK5インヒビターを治療薬として臨床応用する計画を進めている。2つ目は、FOXO転写因子のターゲット遺伝子であり、細胞の異常タンパク異化に関与する因子であるDEPPを同定した。その機序は、ミトコンドリアにおけるオートファジーを介していた。3つ目は、変形性関節症においてNFκBの活性化に関与する新しいキナーゼを同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

変形性関節症患者の大多数である早期変形性関節症の治療は、確立していない。本研究では、変性が進行する前の早期変性軟骨を解析して、軟骨変性のきっかけとなる原因因子を同定する、これまでにない早期病態に即した疾患修飾治療の研究である。本研究が完成すれば、変形性関節症治療の研究領域において、早期治療の新しい治療標的を提唱することができ、複雑な病態である変形性関節症のさらなる病態解明と新規創薬へとつながり、ひいては数百万人規模の患者の利益になりうる。

研究成果

• [雑誌論文] C10orf10/DEPP activates mitochondrial autophagy and maintains chondrocyte viability in the pathogenesis of osteoarthritis (2022)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara Masanari、Akasaki Yukio、Kurakazu Ichiro、Sueishi Takuya、Toya Masakazu、Uchida Taisuke、Tsutsui Tomoaki、Hirose Ryota、Tsushima Hidetoshi、Teramura Takeshi、Nakashima Yasuharu
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 36 号: 2 ページ: 22145-22161
  • DOI: 10.1096/fj.202100896r
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] G protein-coupled receptor kinase 5 deletion suppresses synovial inflammation in a murine model of collagen antibody-induced arthritis (2021)
  • 著者名/発表者名: Toya Masakazu、Akasaki Yukio、Sueishi Takuya、Kurakazu Ichiro、Kuwahara Masanari、Uchida Taisuke、Tsutsui Tomoaki、Tsushima Hidetoshi、Yamada Hisakata、Lotz Martin K.、Nakashima Yasuharu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-021-90020-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] TGFβ1 signaling protects chondrocytes against oxidative stress via FOXO1?autophagy axis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kurakazu I.、Akasaki Y.、Tsushima H.、Sueishi T.、Toya M.、Kuwahara M.、Uchida T.、Lotz M.K.、Nakashima Y.
  • 雑誌名: Osteoarthritis and Cartilage 巻: 29 号: 11 ページ: 1600-1613
  • DOI: 10.1016/j.joca.2021.07.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] GRK5 Inhibition Attenuates Cartilage Degradation via Decreased NF-κB Signalling. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sueishi T, Akasaki Y, Goto N, Kurakazu I, Toya M, Kuwahara M, Uchida T, Hayashida M, Tsushima H, Bekki H, Lotz MK, Nakashima Y
  • 雑誌名: Arthritis and Rheumatology 巻: 72 号: 4 ページ: 620-631
  • DOI: 10.1002/art.41152
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The influence of post-operative knee coronal alignment parameters on long-term patient-reported outcomes after closed-wedge high tibial osteotomy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Goto N, Akasaki Y, Okazaki K, Kuwashima U, Iwasaki K, Kawamura H, Mizu-Uchi H, Hamai S, Tsushima H, Kawahara S, Nakashima Y.
  • 雑誌名: Journal of Orthopaedics 巻: 20 ページ: 177-180
  • DOI: 10.1016/j.jor.2020.01.042
  • 査読あり
• [雑誌論文] FOXO1 transcription factor regulates chondrogenic differentiation through transforming growth factor β1 signaling. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurakazu I, Akasaki Y, Hayashida M, Tsushima H, Goto N, Sueishi T, Toya M, Kuwahara M, Okazaki K, Duffy T, Lotz MK, Nakashima Y
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry. 巻: 294 号: 46 ページ: 17555-17569
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.009409
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] GRK5 阻害薬は、NF-κB経路を介して軟骨変性を抑制し、OA治療薬候補となる (2021)
  • 著者名/発表者名: 赤崎幸穂, 居石卓也, 桑原正成, 内田泰輔, 筒井知明, 津嶋秀俊, Martin Lotz, 中島康晴
  • 学会等名: 第1回日本Knee Osteotomy and Joint Preservation研究会
• [学会発表] C10orf10/Decidual protein induced by progesterone (DEPP)はオートファジーフラックスを介して軟骨細胞の酸化ストレス抵抗性を維持する (2021)
  • 著者名/発表者名: 桑原正成, 赤崎幸穂, 倉員市郎, 居石卓也, 遠矢政和, 内田泰輔, 筒井知明, 津嶋秀俊, 中島康晴
  • 学会等名: 第36回 日本整形外科学会基礎学術集会
• [学会発表] GRK5 (G protein-coupled receptor kinase 5)阻害は自然免疫細胞及び線維芽細胞様滑膜細胞を介して炎症性関節炎の発症・増悪を抑制する (2021)
  • 著者名/発表者名: 遠矢政和, 赤崎幸穂, 津嶋秀俊, 居石卓也, 倉員市郎, 桑原正成, 内田泰輔, 筒井知明, 中島康晴
  • 学会等名: 第42回 日本炎症・再生医学会
• [学会発表] GRK5 Deletion Suppresses The Progression Of Inflammatory Arthritis In Mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Toya M, Akasaki Y, Tsushima H, Sueishi T, Kurakazu I, Kuwahara M, Uchida T, Nakashima Y
  • 学会等名: The 2020 Annual Meeting of Orthopaedic Research Society
  • 国際学会
• [学会発表] TGFβ-Alk5-Smad3 Signaling Promotes FOXO1 Expression And Protects Chondrocytes Against Oxidative Stress By Regulating Autophagy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurakazu I, Akasaki Y, Tsushima H, Sueishi T, Toya M, Kuwahara M, Uchida T, Nakashima Y
  • 学会等名: The 2020 Annual Meeting of Orthopaedic Research Society
  • 国際学会
• [学会発表] G protein-coupled receptor kinase (GRK)-5阻害は、NFκB経路の制御を介して変形性関節症における軟骨変性を抑制する (2019)
  • 著者名/発表者名: 居石卓也, 赤崎幸穂, 津嶋秀俊, 倉員市郎, 遠矢政和, 桑原正成, 内田泰輔, 中島康晴
  • 学会等名: 第37回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] G protein-coupled receptor kinase (GRK)-5阻害は、NFκB経路の制御を介して変形性関節症における軟骨変性を抑制する (2019)
  • 著者名/発表者名: 居石卓也, 赤崎幸穂, 池村聡, 藤原稔史, 津嶋秀俊, 倉員市郎, 遠矢政和, 桑原正成, 内田泰輔, 中島康晴
  • 学会等名: 第83回九州リウマチ学会
• [学会発表] 炎症性関節炎の病態形成におけるGRK5(G protein-coupled receptor kinase 5)の機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 遠矢 政和, 赤崎 幸穂, 津嶋 秀俊, 居石 卓也, 倉員 市郎, 桑原 正成, 内田 泰輔, 池村 聡, 藤原 稔史, 山田 久方, 中島 康晴
  • 学会等名: 第34回 日本整形外科学会基礎学術集会
• [学会発表] FoxO1転写因子はp21の発現および細胞周期抑制を促進し、TGFβシグナルによる軟骨分化を制御する (2019)
  • 著者名/発表者名: 倉員 市郎, 赤崎 幸穂, 林田 光正, 後藤 徳雄, 居石 卓也, 遠矢 政和, 桑原 正成, 中島 康晴
  • 学会等名: 第34回 日本整形外科学会基礎学術集会
• [学会発表] 外側楔状足底板を使用した全下肢立位XpによるHTO前後JLCA変化の術前予測 (2019)
  • 著者名/発表者名: 赤崎幸穂, 水内秀城, 濵井 敏, 津嶋秀俊, 川原慎也, 中島康晴
  • 学会等名: 第47回日本関節病学会
• [学会発表] The regulation of cartilage degradation by GRK-5 during osteoarthritis development (2019)
  • 著者名/発表者名: Takuya Sueishi, Yukio Akasaki, Norio Goto, Ichiro Kurakazu, Masakazu Toya, Masanari Kuwahara, Yasuharu Nakashima
  • 学会等名: Orthopaedic Research Society 2019 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] FoxO1 transcription factor regulates chondrogenic differentiation via TGFβ1 signaling (2019)
  • 著者名/発表者名: Ichiro Kurakazu, Yukio Akasaki, Mitsumasa Hayashida, Norio Goto, Takuya Sueishi, Masakazu Toya, Masanari Kuwahara, Yasuharu Nakashima
  • 学会等名: Orthopaedic Research Society 2019 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] FoxO1転写因子はTGFβ1シグナルによる軟骨分化を制御する (2019)
  • 著者名/発表者名: 倉員市郎、赤崎幸穂、林田光正、後藤徳雄、居石卓也、遠矢政和、桑原正成、中島康晴
  • 学会等名: 第32回日本軟骨代謝学会
• [学会発表] Forkhead box O（FOXO）転写因子は、オートファジー関連蛋白を制御し、軟骨細胞の酸化ストレス抵抗を維持する (2018)
  • 著者名/発表者名: 赤崎幸穂、林田光正、後藤徳雄、倉員市郎、居石卓也、遠矢政和、中島康晴
  • 学会等名: 第91回日本整形外科学会学術総会
• [学会発表] G protein-coupled receptor kinase (GRK)-5阻害は, NFκB経路を介した炎症反応を抑えることにより変形性関節症の軟骨変性を抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 居石卓也, 赤崎幸穂, 福士純一, 池村聡, 後藤徳雄, 倉員市郎, 遠矢政和, 中島康晴
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] G protein-coupled receptor kinase (GRK)-5阻害は、NFκB経路の制御を介して変形性関節症における軟骨変性を抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 居石卓也, 赤崎幸穂, 後藤徳雄, 倉員市郎, 遠矢政和, 桑原正成, 中島康晴
  • 学会等名: 第33回日本整形外科学会基礎学術集会
• [学会発表] G protein-coupled receptor kinase (GRK)-5阻害は、NFκB経路を介した炎症反応を抑えることにより変形性関節症の軟骨変性を抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 居石卓也, 赤崎幸穂, 後藤徳雄, 倉員市郎, 遠矢政和, 林田光正, 中島康晴
  • 学会等名: 第31回日本軟骨代謝学会
• [産業財産権] 変形性関節症の予防又は治療剤、及び医薬組成物 (2019)
  • 発明者名: 中島康晴、赤崎幸穂、居石卓也、遠矢正和、倉員市郎、桑原正成
  • 権利者名: 中島康晴、赤崎幸穂、居石卓也、遠矢正和、倉員市郎、桑原正成
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2019-015993
  • 出願年月日: 2019