転写因子Runx2を中心とする階層的骨形成転写ネットワークの解明と応用

• 研究課題/領域番号: 17H05106
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 外科系歯学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 北條 宏徳 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 准教授 (80788422)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 24,440千円 (直接経費: 18,800千円、間接経費: 5,640千円); 2019年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2018年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円); 2017年度: 10,400千円 (直接経費: 8,000千円、間接経費: 2,400千円)
• キーワード: 転写制御 / 骨発生 / Runx2 / エピゲノム / 転写因子 / 発生・分化 / 発現制御 / バイオインフォマティクス / 骨形成

研究成果の概要

転写因子Runx2は骨芽細胞の運命決定と軟骨細胞の肥大化に必須である。本研究では、新生仔マウスのin vivo骨芽細胞・軟骨細胞ゲノムにおいて、Runx2－DNA結合と細胞種特異的なエピジェネティックランドスケープとの統合解析を行った。これにより、骨芽細胞・軟骨細胞特異的なRunx2標的エンハンサー候補を同定した。さらに、その一部について機能検証を行い、骨形成におけるRunx2を介した転写制御機構の一端を解明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

転写因子Runx2は骨を形成する骨芽細胞の分化決定・成熟化を促進する作用と、軟骨組織に存在する軟骨細胞の分化・肥大化を進める作用を有しており、これらのメカニズム解明は、骨格組織の再生医療法の確立や疾患の分子病態の理解に必須である。本研究では、Runx2の骨芽細胞と軟骨細胞に対する作用メカニズムの一端を、ゲノムワイドな転写制御機構の観点から明らかにし、骨格再生に向けた基礎的知見を取得した。

研究成果

• [国際共同研究] 南カリフォルニア大学/マサチューセッツ総合病院/アメリカ国立衛生研究所(米国)
• [雑誌論文] Stepwise strategy for generating osteoblasts from human pluripotent stem cells under fully defined xeno-free conditions with small-molecule inducers (2020)
  • 著者名/発表者名: Zujur Denise、Kanke Kosuke、Onodera Shoko、Tani Shoichiro、Lai Jenny、Azuma Toshifumi、Xin Xiaonan、Lichtler Alexander C.、Rowe David W.、Saito Taku、Tanaka Sakae、Masaki Hideki、Nakauchi Hiromitsu、Chung Ung-il、Hojo Hironori、Ohba Shinsuke
  • 雑誌名: Regenerative Therapy 巻: 14 ページ: 19-31
  • DOI: 10.1016/j.reth.2019.12.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Insights into Gene Regulatory Networks in Chondrocytes (2019)
  • 著者名/発表者名: Hojo Hironori、Ohba Shinsuke
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 号: 24 ページ: 6324-6324
  • DOI: 10.3390/ijms20246324
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Wnt/β-catenin signaling contributes to articular cartilage homeostasis through lubricin induction in the superficial zone (2019)
  • 著者名/発表者名: Xuan Fengjun、Yano Fumiko、Mori Daisuke、Chijimatsu Ryota、Maenohara Yuji、Nakamoto Hideki、Mori Yoshifumi、Makii Yuma、Oichi Takeshi、Taketo Makoto Mark、Hojo Hironori、Ohba Shinsuke、Chung Ung-il、Tanaka Sakae、Saito Taku
  • 雑誌名: Arthritis Research & Therapy 巻: 21 号: 1 ページ: 247-247
  • DOI: 10.1186/s13075-019-2041-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Simple and Robust Differentiation of Human Pluripotent Stem Cells toward Chondrocytes by Two Small-Molecule Compounds (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawata Manabu、Mori Daisuke、Kanke Kosuke、Hojo Hironori、Ohba Shinsuke、Chung Ung-il、Yano Fumiko、Masaki Hideki、Otsu Makoto、Nakauchi Hiromitsu、Tanaka Sakae、Saito Taku
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 13 号: 3 ページ: 530-544
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2019.07.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Generation of orthotopically functional salivary gland from embryonic stem cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Junichi、Ogawa Miho、Hojo Hironori、Kawashima Yusuke、Mabuchi Yo、Hata Kenji、Nakamura Shiro、Yasuhara Rika、Takamatsu Koki、Irie Tarou、Fukada Toshiyuki、Sakai Takayoshi、Inoue Tomio、Nishimura Riko、Ohara Osamu、Saito Ichiro、Ohba Shinsuke、Tsuji Takashi、Mishima Kenji
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 4216-4216
  • DOI: 10.1038/s41467-018-06469-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of the gene-regulatory landscape in skeletal development and potential links to skeletal regeneration. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hojo H, Chung UI, Ohba S
  • 雑誌名: Regenerative Therapy 巻: 6 ページ: 100-107
  • DOI: 10.1016/j.reth.2017.04.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Three-dimensional system enabling the maintenance and directed differentiation of pluripotent stem cells under defined conditions (2017)
  • 著者名/発表者名: Zujur D, Kanke K, Lichtler AC, Hojo H, Chung UI, Ohba S
  • 雑誌名: Science Advanvces 巻: 3 号: 5
  • DOI: 10.1126/sciadv.1602875
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Cell-type-distinct regulatory action of Runx2 on the genome underlies its distinct roles in osteoblasts and chondrocytes. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hojo H, Ohba S, Yamakawa A, Guo Q, He X, Saito T, Onodera S, Azuma T, Chung UI, McMahon AP.
  • 学会等名: 2019 Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 国際学会
• [学会発表] De novo missense mutation in SP7 in a patient with cranial hyperostosis, long bone fragility, and increased osteoblast number. (2019)
  • 著者名/発表者名: Lui J, Raimann A, Dong L, Hojo H, Roschger P, Fratzl-Zelman N, Jee YH, Haeusler G, Baron J
  • 学会等名: 2019 Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 国際学会
• [学会発表] A Novel SP7/OSTN Axis Controls Osteocyte Morphology and Function (2019)
  • 著者名/発表者名: Wang JS, Mirzamohammadi F, Hojo H, Rotter D, Castro Andrade CD, Fiscaletti M, Kronenberg HM, Wein MN
  • 学会等名: 2019 Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 国際学会
• [学会発表] Runx2は骨格発生において細胞種特異的な転写制御領域に作用する (2019)
  • 著者名/発表者名: 1.北條宏徳、山川晃、齋藤琢、小野寺晶子、東俊文、鄭雄一、大庭伸介
  • 学会等名: 第37回日本骨代謝学会学術集会,
• [学会発表] Identification of a chondrocyte-specific Indian hedgehog enhancer and Sox9-mediated mechanisms of the enhancer activation (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa A, Hojo H, Chung UI, Ohba S
  • 学会等名: OARSI World Congress on Osteoarthritis
  • 国際学会
• [学会発表] Role of Osterix (SP7) in Regulating Osteocyte Biology and Dendrite Formation (2018)
  • 著者名/発表者名: Mirzamohammadi F, Hojo H, Enishi T, Govea N, Kronenberg HM, Wein MN
  • 学会等名: 2018 Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 国際学会
• [学会発表] Modeling of bone remodeling by three-dimensional co-culture of mouse embryonic stem cell-derived osteoblasts and osteoclast precursors (2017)
  • 著者名/発表者名: Zujur DC, Hikita A, Kanke K, Hojo H, Chung UI, Ohba S
  • 学会等名: International Society for Stem Cell Research 15th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] In vivo bone formation by osteoblasts generated from human induced pluripotent stem cells under fully defined xeno-free conditions (2017)
  • 著者名/発表者名: Zujur DC, Kanke K, Hojo H, Onodera S, Azuma T, Chung UI, Ohba S
  • 学会等名: 39th Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research
  • 国際学会
• [学会発表] A system level investigation to unravel mechanisms and potential direct targets of the osteogenic small molecule TH (2017)
  • 著者名/発表者名: Ichsan M, Kanke K, Hojo H, Chung UI, Ohba S
  • 学会等名: EMBL Conference: Mammalian Genetics and Genomics
  • 国際学会