直鎖状ユビキチン鎖を生成するLUBACリガーゼの統括的研究

• 研究課題/領域番号: 17H06174
• 研究種目: 基盤研究(S)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 岩井 一宏 京都大学, 医学研究科, 教授 (60252459)
• 研究期間 (年度): 2017-05-31 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 204,230千円 (直接経費: 157,100千円、間接経費: 47,130千円); 2021年度: 37,830千円 (直接経費: 29,100千円、間接経費: 8,730千円); 2020年度: 36,400千円 (直接経費: 28,000千円、間接経費: 8,400千円); 2019年度: 38,610千円 (直接経費: 29,700千円、間接経費: 8,910千円); 2018年度: 46,280千円 (直接経費: 35,600千円、間接経費: 10,680千円); 2017年度: 45,110千円 (直接経費: 34,700千円、間接経費: 10,410千円)
• キーワード: ユビキチン / 炎症制御 / B細胞リンパ腫 / LUBACリガーゼ / 感染制御 / グリコーゲン代謝異常 / ミオパチー

研究成果の概要

研究代表者が発見した直鎖状ユビキチン鎖と同鎖を生成する唯一の酵素であるLUBACユビキチンリガーゼの機能解明と疾患への展開の研究を推進した。LUBACの活性調節機構を解明し、その機能亢進で免疫不全、自己炎症性疾患が抑制できることを示した。さらに、LUBACの機能亢進によるリンパ腫の発症機構、直鎖状ユビキチン鎖の免疫系細胞における役割、HOIL-1Lサブユニット異常によるグリコーゲン代謝異常を明らかにした。加えて、LUBAC機能亢進の全身性エリテマトーデス発症への寄与も明らかにしている。

研究成果の学術的意義や社会的意義

研究代表者はユビキチンが数珠状に連なったユビキチン鎖の1つである直鎖状ユビキチン鎖を発見していた。本研究では同ユビキチン鎖が、がん、自己免疫疾患などの疾患の発症に関わっていることを明らかにした。さらに、LUBAC制御薬剤の開発に繋がる同ユビキチン鎖の生成酵素の活性調節方法を明らかにし、それらの疾患の治療に新たな道を拓いた。研究代表者は、それらの成果を所属研究機関を通して適切にプレスリリースしている。

評価記号

検証結果 (区分)

A

研究成果

• [国際共同研究] テキサス大学 サウスウエスタン医大(米国)
• [国際共同研究] North Western University(米国)
• [国際共同研究] National Cancer Institute/Washington University/University of Illinois at Chicago(米国)
• [国際共同研究] National Center of Biomedical Analysis(中国)
• [国際共同研究] ノースウエスタン大学(米国)
• [国際共同研究] サンフォード・バーナム研究所(米国)
• [国際共同研究] テクニオン・イスラエル工科大学(イスラエル)
• [雑誌論文] Glycogen synthase downregulation rescues the amylopectinosis of murine RBCK1 deficiency (2022)
  • 著者名/発表者名: Nitschke S, Sullivan MA, Mitra S, Marchioni CR, Lee JPY, Smith BH, Ahonen S, Wu J, Chown EE, Wang P, Petkovic S, Zhao X, DiGiovanni LF, Perri AM, Israelian L, Grossman TR, Kordasiewicz H, Vilaplana F, Iwai K, Nitschke F, Minassian BA
  • 雑誌名: Brain 巻: In press 号: 7 ページ: 2361-2377
  • DOI: 10.1093/brain/awac017
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] ABIN1 is a signal‐induced autophagy receptor that attenuates NF‐κB activation by recognizing linear ubiquitin chains (2022)
  • 著者名/発表者名: Shinkawa Y, Imami K, Fuseya Y, Sasaki K, Ohmura K, Ishihama Y, Morinobu A, Iwai K.
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: In press 号: 9 ページ: 1147-1164
  • DOI: 10.1002/1873-3468.14323
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LUBAC-mediated linear ubiquitination: a crucial regulator of immune signaling (2021)
  • 著者名/発表者名: IWAI Kazuhiro
  • 雑誌名: Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｊａｐａｎ Ａｃａｄｅｍｙ． Ｓｅｒ． Ｂ： Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 97 号: 3 ページ: 120-133
  • DOI: 10.2183/pjab.97.007
  • NAID: 130007996827
  • ISSN: 0386-2208, 1349-2896
  • 年月日: 2021-03-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of peptide: N -glycanase causes proteasome dysfunction mediated by a sugar-recognizing ubiquitin ligase (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Yukiko、Asahina Makoto、Murakami Arisa、Kawawaki Junko、Yoshida Meari、Fujinawa Reiko、Iwai Kazuhiro、Tozawa Ryuichi、Matsuda Noriyuki、Tanaka Keiji、Suzuki Tadashi
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 118 号: 27
  • DOI: 10.1073/pnas.2102902118
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression, solubility monitoring, and purification of the co-folded LUBAC LTM domain by structure-guided tandem folding in autoinducing cultures (2021)
  • 著者名/発表者名: Walinda Erik、Morimoto Daichi、Sorada Tomoki、Iwai Kazuhiro、Sugase Kenji
  • 雑誌名: Protein Expression and Purification 巻: 187 ページ: 105953-105953
  • DOI: 10.1016/j.pep.2021.105953
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biochemistry, Pathophysiology, and Regulation of Linear Ubiquitination: Intricate Regulation by Coordinated Functions of the Associated Ligase and Deubiquitinase (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Fuseya and Kazuhiro Iwai
  • 雑誌名: Cells 巻: 10 号: 10 ページ: 2706-2706
  • DOI: 10.3390/cells10102706
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structural Dynamic Heterogeneity of Polyubiquitin Subunits Affects Phosphorylation Susceptibility (2021)
  • 著者名/発表者名: Morimoto Daichi、Walinda Erik、Takashima Shingo、Nishizawa Mayu、Iwai Kazuhiro、Shirakawa Masahiro、Sugase Kenji
  • 雑誌名: Biochemistry 巻: 60 号: 8 ページ: 573-583
  • DOI: 10.1021/acs.biochem.0c00619
  • 査読あり
• [雑誌論文] The HOIL-1L ligase modulates immune signalling and cell death via monoubiquitination of LUBAC (2020)
  • 著者名/発表者名: Fuseya Yasuhiro、Fujita Hiroaki、Kim Minsoo、Ohtake Fumiaki、Nishide Akira、Sasaki Katsuhiro、Saeki Yasushi、Tanaka Keiji、Takahashi Ryosuke、Iwai Kazuhiro
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 巻: 22 号: 6 ページ: 663-673
  • DOI: 10.1038/s41556-020-0517-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LUBAC accelerates B-cell lymphomagenesis by conferring resistance to genotoxic stress on B cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Jo Tomoyasu、Nishikori Momoko、Kogure Yasunori、Arima Hiroshi、Sasaki Katsuhiro、Sasaki Yoshiteru、Nakagawa Tomoko、Iwai Fumie、Momose Shuji、Shiraishi Aki、Kiyonari Hiroshi、Kagaya Noritaka、Onuki Tetsuo、Shin-ya Kazuo、Yoshida Minoru、Kataoka Keisuke、Ogawa Seishi、Iwai Kazuhiro、Takaori-Kondo Akifumi
  • 雑誌名: Blood 巻: 136 号: 6 ページ: 684-697
  • DOI: 10.1182/blood.2019002654
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Discovery of linear ubiquitination, a crucial regulator for immune signaling and cell death (2020)
  • 著者名/発表者名: Iwai Kazuhiro
  • 雑誌名: The FEBS Journal 巻: 288 号: 4 ページ: 1060-1069
  • DOI: 10.1111/febs.15471
  • 査読あり
• [雑誌論文] Linear ubiquitin assembly complex regulates lung epithelial-driven responses during influenza infection (2020)
  • 著者名/発表者名: Brazee Patricia L.、Morales-Nebreda Luisa、Magnani Natalia D.、Garcia Joe G.N.、Misharin Alexander V.、Ridge Karen M.、Budinger G.R. Scott、Iwai Kazuhiro、Dada Laura A.、Sznajder Jacob I.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 130 号: 3 ページ: 1301-1314
  • DOI: 10.1172/jci128368
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Modulation of autoimmune pathogenesis by T cell-triggered inflammatory cell death. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, K., Himeno, A., Nakagawa, T., Sasaki, Y., Kiyonari, H. and Iwai, K.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 3878-3878
  • DOI: 10.1038/s41467-019-11858-7
  • NAID: 120006716601
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LUBAC controls chromosome alignment by targeting CENP-E to attached kinetochores (2019)
  • 著者名/発表者名: Wu Min、Chang Yan、Hu Huaibin、Mu Rui、Zhang Yucheng、Qin Xuanhe、Duan Xiaotao、Li Weihua、Tu Haiqing、Zhang Weina、Wang Guang、Han Qiuying、Li Ailing、Zhou Tao、Iwai Kazuhiro、Zhang Xuemin、Li Huiyan
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 10 号: 1 ページ: 273-273
  • DOI: 10.1038/s41467-018-08043-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Crucial Role of Linear Ubiquitin Chain Assembly Complex-Mediated Inhibition of Programmed Cell Death in TLR4-Mediated B Cell Responses and B1b Cell Development (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Yoshiteru、Iwai Kazuhiro
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 印刷中 号: 10 ページ: 3438-3449
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1701526
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cooperative Domain Formation by Homologous Motifs in HOIL-1L and SHARPIN Plays A Crucial Role in LUBAC Stabilization (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujita Hiroaki、Tokunaga Akira、Shimizu Satoshi、Whiting Amanda L.、Aguilar-Alonso Francisco、Takagi Kenji、Walinda Erik、Sasaki Yoshiteru、Shimokawa Taketo、Mizushima Tsunehiro、Ohki Izuru、Ariyoshi Mariko、Tochio Hidehito、Bernal Federico、Shirakawa Masahiro、Iwai Kazuhiro
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 23 号: 4 ページ: 1192-1204
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2018.03.112
  • NAID: 120006460107
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] HOIL1 Is Essential for the Induction of Type I and III Interferons by MDA5 and Regulates Persistent Murine Norovirus Infection (2018)
  • 著者名/発表者名: MacDuff Donna A.、Baldridge Megan T.、Qaqish Arwa M.、Nice Timothy J.、Darbandi Azad D.、 Hartley Victoria L.、Peterson Stefan T.、Miner Jonathan J.、Iwai Kazuhiro、Virgin Herbert W.
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 92 号: 23
  • DOI: 10.1128/jvi.01368-18
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pathological Endogenous α-Synuclein Accumulation in Oligodendrocyte Precursor Cells Potentially Induces Inclusions in Multiple System Atrophy (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaji Seiji、Maki Takakuni、Kinoshita Hisanori、Uemura Norihito、Ayaki Takashi、Kawamoto Yasuhiro、Furuta Takahiro、Urushitani Makoto、Hasegawa Masato、Kinoshita Yusuke、Ono Yuichi、Mao Xiaobo、Quach Tran H.、Iwai Kazuhiro、Dawson Valina L.、Dawson Ted M.、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Stem Cell Rep 巻: 10 号: 2 ページ: 356-365
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2017.12.001
  • NAID: 120006414715
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SHARPIN-mediated regulation of protein arginine methyltransferase 5 controls melanoma growth. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tamiya, H., Kim, H., Klymenko, O., Kim, H., Feng, Y., Zhang, T., Han, J.Y., Murao, A., Snipas, S.J., Jilaveanu, L., Brown, K., Kluger, H., Zhang, H., Iwai, K., and Ronai, Z.A.
  • 雑誌名: J. Clin. Invest. 巻: 128 号: 1 ページ: 517-530
  • DOI: 10.1172/jci95410
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] HOIL-1L-mediated PKCζ degradation stabilizes plasma membrane Na,K-ATPase to protect against hypoxia-induced lung injury. (2017)
  • 著者名/発表者名: Magnani, N.D., Dada, D.A., Queisser, M,A., Brazee, P., Welch, L,C., Anekalla, K., Zhou, G., Misharin, A., Budinger, G.R.S., Iwai, K., Ciechanover, A.J., and Sznajder J.I.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 巻: 114 号: 47 ページ: 10178-10186
  • DOI: 10.1073/pnas.1713563114
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Ubiquitination of exposed glycoproteins by SCFFBXO27 directs damaged lysosomes for autophagy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Y, Yasuda S, Fujita T, Hamasaki M, Murakami A, Kawawaki J, Iwai K, Saeki Y, Yoshimori T, Matsuda N, Tanaka K
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 114 号: 32 ページ: 8574-8579
  • DOI: 10.1073/pnas.1702615114
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Linear ubiquitination : a new regulator of chronic inflammation and oncogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K
  • 学会等名: 第44日本基礎老化学会大会 International Symposium “Mechanism of aging”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 直鎖状ユビキチン鎖の発見とその機能 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岩井 一宏
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会シンポジウム 「プロテオスタシスの理解と革新的医療の創出」
• [学会発表] 炎症応答を制御するユニークなユビキチン修飾系と炎症性疾患への寄与 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岩井 一宏
  • 学会等名: 第30回関西ライフサイエンス リーディングサイエンティストセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] LUBACの2つのユビキチンリガーゼ活性による免疫シグナル制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 岩井 一宏
  • 学会等名: 第45回医用マススペクトル学会年会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 直鎖状ユビキチン鎖：免疫疾患、がんに寄与する新規シグナル伝達系 (2020)
  • 著者名/発表者名: 岩井 一宏
  • 学会等名: 第70回日本薬学会関西支部大会 特別講演
  • 招待講演
• [学会発表] From Bench to Bedsides:ユビキチン研究の進展～COVID-19創薬の可能性も含めて～ (2020)
  • 著者名/発表者名: 岩井 一宏
  • 学会等名: 第68回日本職業災害医学会学術大会 特別講演
  • 招待講演
• [学会発表] がん、免疫疾患を惹起するユビキチン・シグナリング系：ケミカルバイオロジーを用いた介入の可能性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岩井 一宏
  • 学会等名: 日本生化学会 近畿地方会
  • 招待講演
• [学会発表] ユビキチン研究の現況と創薬への応用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岩井 一宏
  • 学会等名: 第21回日本応用薬理シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Linear ubiquitin chains: NF-kappaB activation, cell death, and oncogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K.
  • 学会等名: 2017 International protein metabolism and disease conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Ubiquitin in signaling: a tale of atypical linear ubiquitin chains (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwai, K.
  • 学会等名: hanghaiTech Life Science Seminar Series
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 京都大学・大学院医学研究科・細胞機能制御学
  • URL: http://www.mcp-kyoto-u.jp
• [備考] 京都大学・大学院医学研究科・細胞機能制御学
  • URL: http://mcp.med.kyoto-u.ac.jp