オルガノドライブラリーの構築による消化器疾患形質の統合的理解

• 研究課題/領域番号: 17H06176
• 研究種目: 基盤研究(S)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 佐藤 俊朗 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (70365245)
• 研究期間 (年度): 2017-05-31 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 206,700千円 (直接経費: 159,000千円、間接経費: 47,700千円); 2021年度: 23,660千円 (直接経費: 18,200千円、間接経費: 5,460千円); 2020年度: 22,750千円 (直接経費: 17,500千円、間接経費: 5,250千円); 2019年度: 24,180千円 (直接経費: 18,600千円、間接経費: 5,580千円); 2018年度: 28,860千円 (直接経費: 22,200千円、間接経費: 6,660千円); 2017年度: 107,250千円 (直接経費: 82,500千円、間接経費: 24,750千円)
• キーワード: 大腸がん / 膵がん / 胃がん / オルガノイド / Wntシグナル / 幹細胞

研究成果の概要

消化器組織は、腫瘍などの様々な疾患を発症する。しかし、解析プラットフォームの欠如のため、ヒト消化器組織の病態の理解は立ち遅れている。我々は、消化器疾患組織を体外で培養できる、オルガノイド技術を駆使し、疾患の発症メカニズムの理解と新しい治療法の開発に取り組んだ。潰瘍性大腸炎、胃がん、大腸がん、膵がん、内分泌細胞がんなど、様々な消化器疾患組織からオルガノイドを樹立し、国内外の研究者が研究できるバイオバンクを構築した。また、消化器疾患組織オルガノイドの分子プロファイル解析を行い、疾患の生物学的な特徴との関連性を解析した。さらに、ゲノム編集技術や動物モデルを用い、新しい消化器疾患の理解を深めた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

消化器疾患は、近年増加の一途にある潰瘍性大腸炎や本邦のがん死亡原因の大部分を占めており、病態の理解と治療法開発が急務である。本研究成果は、ヒト疾患組織を直接的に研究するアプローチをとっており、従来の動物モデル研究とは一線を画す研究を展開した。 研究代表者らは、疾患組織の生物学的な形質に着目し、その遺伝子変異や遺伝子発現ネットワークレベルでの理解を深めた。研究成果はNature, Cellなどの一流誌に掲載され、国内外での高い評価を受けた。さらに、培養技術や治療方法などの知財を取得し、今後の本邦の研究開発に資するという観点から社会的なインパクトも大きい。

評価記号

検証結果 (区分)

A+

研究成果

• [国際共同研究] Vanderbilt University Medical Center(米国)
• [国際共同研究] University of Copenhagen(デンマーク)
• [雑誌論文] Organoid screening reveals epigenetic vulnerabilities in human colorectal cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Toshimitsu Kohta、Takano Ai、Fujii Masayuki、Togasaki Kazuhiro、Matano Mami、Takahashi Sirirat、Kanai Takanori、Sato Toshiro
  • 雑誌名: Nature Chemical Biology 巻: - 号: 6 ページ: 605-614
  • DOI: 10.1038/s41589-022-00984-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive Genomic Profiling of Neuroendocrine Carcinomas of the Gastrointestinal System (2022)
  • 著者名/発表者名: Yachida Shinichi、Totoki Yasushi、Noe Michael 、Nakatani Yoichiro、Horie Masafumi、Kawasaki Kenta、Nakamura Hiromi、Saito-Adachi Mihoko、Suzuki Masami、Takai Erina、Hama Natsuko、Higuchi Ryota、Hirono Seiko、Shiba Satoshi、Sato Toshiro、Kiyono Tohru、Shibata Tatsuhiro、他25名
  • 雑誌名: Cancer Discovery 巻: 12 号: 3 ページ: 692-711
  • DOI: 10.1158/2159-8290.cd-21-0669
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Differential pre-malignant programs and microenvironment chart distinct paths to malignancy in human colorectal polyps (2021)
  • 著者名/発表者名: Chen Bob、McKinley Eliot T.、Simmons Alan J.、Ramirez-Solano Marisol A.、Zhu Xiangzhu、Markham Nicholas O.、Heiser Cody N.、Vega Paige N.、Rolong Andrea、Kim Hyeyon、Sheng Quanhu、Drewes Julia L.、Zhou Yuan、Southard-Smith Austin N.、Xu Yanwen、Niitsu Hiroaki、Kawasaki Kenta、Sato Toshiro、他34名
  • 雑誌名: Cell 巻: 184 号: 26 ページ: 6262-6280.e26
  • DOI: 10.1016/j.cell.2021.11.031
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An organoid-based organ-repurposing approach to treat short bowel syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto S, Kobayashi E, Fujii M, Ohta Y, Arai K, Matano M, Ishikawa K, Miyamoto K, Toshimitsu K, Takahashi S, Nanki K, Hakamata Y, Kanai T, Sato T.
  • 雑誌名: Nature 巻: 592 ページ: 99-104
  • DOI: 10.1038/s41586-021-03247-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Wnt Signaling Shapes the Histologic Variation in Diffuse Gastric Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Togasaki K, Sugimoto S, Ohta Y, Nanki K, Matano M, Takahashi S, Fujii M, Kanai T, Sato T.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 160 号: 3 ページ: 823-830
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2020.10.047
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Somatic cell-derived organoids as prototypes of human epithelial tissues and diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujii M, Sato T.
  • 雑誌名: Nat Mater 巻: 20 号: 2 ページ: 156-169
  • DOI: 10.1038/s41563-020-0754-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An Organoid Biobank of Neuroendocrine Neoplasms Enables Genotype-Phenotype Mapping (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki K、Toshimitsu K、Matano M、Fujita M、Kudo Atsushi、Kitagawa Y、Kanai T、Nakagawa H、Sato T, et.al.
  • 雑誌名: Cell 巻: 183 号: 5 ページ: 1420-1435
  • DOI: 10.1016/j.cell.2020.10.023
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regulated IFN signalling preserves the stemness of intestinal stem cells by restricting differentiation into secretory-cell lineages (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Ishikawa S, Asano J, Yamamoto H, Fujii M, Sato T, Yamamoto K, Kitagaki K, Akashi T, Okamoto R, Ohteki T.
  • 雑誌名: Nat Cell Biol 巻: 22 号: 8 ページ: 919-926
  • DOI: 10.1038/s41556-020-0545-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of a scalable co-culture system for gut anaerobes and human colon epithelium (2020)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Nobuo、Miyamoto Kentaro、Maslowski Kendle M.、Ohno Hiroshi、Kanai Takanori、Sato Toshiro
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: in Press 号: 1 ページ: 388-390
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2020.03.021
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Chromosome Engineering of Human Colon-Derived Organoids to Develop a Model of Traditional Serrated Adenoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki K, Fujii M, Sugimoto S, Ishikawa K, Matano M, Ohta Y, Toshimitsu K, Takahashi S, Hosoe N, Sekine S, Kanai T, Sato T.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 3 号: 3 ページ: 638-651
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2019.10.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Somatic inflammatory gene mutations in human ulcerative colitis epithelium. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nanki K, Fujii M, Shimokawa M, Matano M, Nishikori S, Date S, Takano A, Toshimitsu K, Ohta Y, Takahashi S, Sugimoto S, Ishimaru K, Kawasaki K, Nagai Y, Ishii R, Yoshida K, Sasaki N, Hibi T, Ishihara S, Kanai T, Sato T.
  • 雑誌名: Nature 巻: 7789 号: 7789 ページ: 254-259
  • DOI: 10.1038/s41586-019-1844-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Modeling Human Digestive Diseases With CRISPR-Cas9?Modified Organoids (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujii Masayuki、Clevers Hans、Sato Toshiro
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 156 号: 3 ページ: 562-576
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2018.11.048
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cnnm4 deficiency suppresses Ca2+ signaling and promotes cell proliferation in the colon epithelia (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki D, Hasegawa A, Funato Y, Tran HN, Mori MX, Mori Y, Sato T, Miki H
  • 雑誌名: Oncogene 巻: - 号: 20 ページ: 3962-3969
  • DOI: 10.1038/s41388-019-0682-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gut pathobionts underlie intestinal barrier dysfunction and liver T helper 17 cell immune response in primary sclerosing cholangitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto N, Sasaki N, Aoki R, Miyamoto K, Suda W, Teratani T, Suzuki T, Koda Y, Chu PS, Taniki N, Yamaguchi A, Kanamori M, Kamada N, Hattori M, Ashida H, Sakamoto M, Atarashi K, Narushima S, Yoshimura A, Honda K, Sato T, Kanai T.
  • 雑誌名: Nat Microbiol. 巻: 4 号: 3 ページ: 492-503
  • DOI: 10.1038/s41564-018-0333-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Divergent Routes toward Wnt and R-spondin Niche Independency during Human Gastric Carcinogenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Nanki Kosaku、Toshimitsu Kohta、Takano Ai、Fujii Masayuki、Takahashi Sirirat、Sukawa Yasutaka、Ishida Hiroki、Sugimoto Shinya、Kawakubo Hirofumi、Kim Jihoon、Kitagawa Yuko、Sekine Shigeki、Koo Bon-Kyoung、Kanai Takanori、Sato Toshiro
  • 雑誌名: Cell 巻: 174 号: 4 ページ: 856-869
  • DOI: 10.1016/j.cell.2018.07.027
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Human Intestinal Organoids Maintain Self-Renewal Capacity and Cellular Diversity in Niche-Inspired Culture Condition (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujii Masayuki、Matano Mami、Toshimitsu Kohta、Takano Ai、Mikami Yohei、Nishikori Shingo、Sugimoto Shinya、Sato Toshiro
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 23 号: 6 ページ: 787-793
  • DOI: 10.1016/j.stem.2018.11.016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 【がんの幹細胞性の病理】 がん幹細胞の特性 がん幹細胞の可塑性 分化がん細胞からのリバータント (2018)
  • 著者名/発表者名: 戸ヶ崎 和博, 佐藤 俊朗
  • 雑誌名: 病理と臨床 巻: 36 ページ: 1182-1187
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【動き始めたがんゲノム医療 深化と普及のための基礎研究課題】 (第4章)技術革新・創薬開発 リアルワールドとin vitroをつなぐモデル系 患者由来がんオルガノイドによる表現型駆動のがんゲノム研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 利光 孝太, 佐藤 俊朗
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 36 ページ: 2672-2675
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【オルガノイド再生医学-ミニ臓器を作る挑戦と応用の可能性】 オルガノイド技術を活用した大腸癌研究のブレイクスルー (2018)
  • 著者名/発表者名: 戸ヶ崎 和博, 佐藤 俊朗
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 264巻8号 ページ: 674-678
• [雑誌論文] Advancing Intestinal Organoid Technology Toward Regenerative?Medicine (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Tetsuya、Sato Toshiro
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology 巻: 5 号: 1 ページ: 51-60
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2017.10.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human Pancreatic Tumor Organoids Reveal Loss of Stem Cell Niche Factor Dependence during Disease Progression. (2018)
  • 著者名/発表者名: Seino T, Kawasaki S, Shimokawa M, Tamagawa H, Toshimitsu K, Fujii M, Ohta Y, Matano M, Nanki K, Kawasaki K, Takahashi S, Sugimoto S, Iwasaki E, Takagi J, Itoi T, Kitago M, Kitagawa Y, Kanai T, Sato T.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell. 巻: 22 号: 3 ページ: 454-467
  • DOI: 10.1016/j.stem.2017.12.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development of intestinal M cells and follicle-associated epithelium is regulated by TRAF6-mediated NF-κB signaling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kanaya T, Sakakibara S, Jinnohara T, Hachisuka M, Tachibana N, Hidano S, Kobayashi T, Kimura S, Iwanaga T, Nakagawa T, Katsuno T, Kato N, Akiyama T, Sato T, Williams IR, Ohno H.
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 5;215(2) 号: 2 ページ: 501-519
  • DOI: 10.1084/jem.20160659
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Induction of differentiation of intrahepatic cholangiocarcinoma cells to functional hepatocytes using an organoid culture system (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito Yoshimasa、Nakaoka Toshiaki、Muramatsu Toshihide、Ojima Hidenori、Sukeda Aoi、Sugiyama Yuko、Uchida Ryoei、Furukawa Ryo、Kitahara Aya、Sato Toshiro、Kanai Yae、Saito Hidetsugu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 2821-2821
  • DOI: 10.1038/s41598-018-21121-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expansion of Adult Human Pancreatic Tissue Yields Organoids Harboring Progenitor Cells with Endocrine Differentiation Potential (2018)
  • 著者名/発表者名: Loomans CJM.、Williams Giuliani N、Balak J、Ringnalda F、van Gurp L、Huch M、Boj SF、Sato Toshiro、Kester L、de Sousa Lopes SMC、Roost MS、Bonner-Weir S、Engelse MA、Rabelink TJ、Heimberg H、Vries RGJ、van Oudenaarden A、Carlotti F、Clevers H、de Koning EJP.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 10 号: 3 ページ: 712-724
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2018.02.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 【オルガノイド4.0時代 小さな臓器が拓く次世代研究のデザイン】 がんオルガノイド×Human Cancer Biology オルガノイドが切り拓く新しい大腸がん生物学 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤俊朗, 下川 真理子, 太田 悠木
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 35巻16号 ページ: 1291-1296
• [雑誌論文] Establishment of 3D Intestinal Organoid Cultures from Intestinal Stem Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto Shinya、Sato Toshiro
  • 雑誌名: Methods in Molecular Biology 巻: 1612 ページ: 97-105
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-7021-6_7
  • ISBN: 9781493970193, 9781493970216
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Defining the role of Lgr5+ stem cells in colorectal cancer: from basic research to clinical applications (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujii Masayuki、Sato Toshiro
  • 雑誌名: Genome Medicine 巻: 9 号: 1 ページ: 66-66
  • DOI: 10.1186/s13073-017-0460-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intestinal Dysbiosis and Biotin Deprivation Induce Alopecia through Overgrowth of Lactobacillus murinus in Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Atsushi、Mikami Yohei、Miyamoto Kentaro、Kamada Nobuhiko、Sato Toshiro、Mizuno Shinta、Naganuma Makoto、Teratani Toshiaki、Aoki Ryo、Fukuda Shinji、Suda Wataru、Hattori Masahira、Amagai Masayuki、Ohyama Manabu、Kanai Takanori
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 20 号: 7 ページ: 1513-1524
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.07.057
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lectin ZG16p inhibits proliferation of human colorectal cancer cells via its carbohydrate-binding sites (2017)
  • 著者名/発表者名: Mito Akiko、Nakano Yukiko、Saitoh Takako、Gouraud Sabine S S、Yamaguchi Yoshiki、Sato Toshiro、Sasaki Nobuo、Kojima-Aikawa Kyoko
  • 雑誌名: Glycobiology 巻: 28 号: 1 ページ: 21-31
  • DOI: 10.1093/glycob/cwx088
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Defining tumor histological evolution using organoid technology (2021)
  • 著者名/発表者名: Toshiro Sato
  • 学会等名: The 80th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Modeling human colon cancer stem cells using organoid technology (2021)
  • 著者名/発表者名: Toshiro Sato
  • 学会等名: IRB Barcelona BioMed Conference Stem Cells and Cancer
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Modeling human gastrointestinal diseases using organoid technology (2021)
  • 著者名/発表者名: Toshiro Sato
  • 学会等名: ASHBi Symposium 2021 “Human Development, Genetics and Evolution”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Multimodal analysis of regeneration process in intestinal tissues (2021)
  • 著者名/発表者名: Toshiro Sato
  • 学会等名: The 50th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Deepening the understanding of gastrointestinal diseases using organoid technology (2020)
  • 著者名/発表者名: Toshiro Sato
  • 学会等名: EMBO EMBL Symposium 2020 Organoids; Modelling Organ Development and Disease in 3D Culture
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Application of organoid technology to human gastrointestinal diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤俊朗
  • 学会等名: Cell Symposia：Engineering Organoids and Organs
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 4D-imaging of human colorectal cancer stem cells using organoid technology. (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤俊朗
  • 学会等名: The Origin of Cancer",16th KEY SYMPOSIUM
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Modeling of gastrointestinal disease using organoids. (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤俊朗
  • 学会等名: Intestinal organoids",17th Copenhagen Bioscience Conferences
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] オルガノイドが切り拓く新しいヒトがん生物学 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤俊朗
  • 学会等名: 第11回つくばがん研究会つくばキャンサーリサーチアリーナ
  • 招待講演
• [学会発表] オルガノイドによる消化器がんの生物学的な理解 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤俊朗
  • 学会等名: 第104回日本消化器病学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Evolving roles of organoids in human disease biology． (2018)
  • 著者名/発表者名: Toshiro Sato
  • 学会等名: Avison Biomedical Symposium 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] MODELING COLORECTAL CANCER USING CRISPR-CAS9-MEDIATED ENGINEERING OF HUMAN INTESTINAL ORGANOIDS. (2018)
  • 著者名/発表者名: Toshiro Sato
  • 学会等名: DDW2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] DISEASE MODELING OF GASTROINTESTINAL CANCERS USING ORGANOIDS. (2018)
  • 著者名/発表者名: Toshiro Sato
  • 学会等名: ISSCR2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] モーニングレクチャー「がんのオルガノイド研究」 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤俊朗
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] コアシンポジウム「治療標的としてのがん幹細胞の位置付け」 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤俊朗
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Modeling Normal and Cancer Stem Cells using Organoids. (2018)
  • 著者名/発表者名: Toshiro Sato
  • 学会等名: The 2nd JSPS-NUS Joint Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] オルガノイドを用いた細胞系譜解析によるヒト正常大腸幹細胞挙動の可視化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤俊朗
  • 学会等名: 第17回日本再生医療学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] The evolving roles of organoids in disease biology. (2018)
  • 著者名/発表者名: Toshiro Sato
  • 学会等名: CDB Symposium 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Understanding cancer stem cells and their niche environments using organoid. (2017)
  • 著者名/発表者名: Toshiro Sato
  • 学会等名: 第76回日本癌学会総会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The application of organoids to cancer research. (2017)
  • 著者名/発表者名: Toshiro Sato
  • 学会等名: 第76回日本癌学会総会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Lineage Tracing of Human Colon Organoids Visualizes Self-Renewal of LGR5+ Stem Cells in Tissue Environments. (2017)
  • 著者名/発表者名: Toshiro Sato
  • 学会等名: 16th Surugadai International Symposium & Joint Usage/Research Program of Medical Research Institute International Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] オルガノイドが切り拓く再生医学 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤俊朗
  • 学会等名: 再生医療産業化フォーラム
  • 招待講演