Novel mechanisms of graft-versus-host disease (GVHD) and graft-versus-tumor (GVT) effect after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT)

• 研究課題/領域番号: 17H06537
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 山形大学
• 研究代表者: 東梅 友美 山形大学, 医学部, 講師 (40802111)
• 研究協力者: Pavan Reddy
• 研究期間 (年度): 2017-08-25 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 移植片対宿主病 / NLRP6 / T細胞 / 同種移植 / 同種造血幹細胞移植 / マウス骨髄移植モデル / 移植片対宿主病（GVHD) / インフラマゾーム / 移植関連合併症 / 血液内科学 / 同種造血細胞移植 / 移植免疫学

研究成果の概要

NOD-like receptor family pyrin domain containing 6 (NLRP6)は主に消化管上皮等に発現し、腸内細菌叢や恒常性維持に重要な役割を果たしている。我々はNLRP6がT細胞に発現し、活性化すると発現が増強することを発見した。また、メカニズム解析では活性化T細胞における負の制御機構となる可能性を明らかにした。マウス骨髄移植モデルでは、NLRP6 KOマウス由来T細胞を輸注した場合、野生型群に比較して有意に生存率の低下と移植片対宿主病の悪化を認めた。以上の結果はT細胞におけるNLRP6の機能はGVHD制御機構において重要な役割を持つことを示唆している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究成果は、炎症反応においてNLRP6がインフラマゾーム依存性メカニズムを持つだけでなく、非依存性メカニズムを持っていることを明らかにしたことにより、NLRP6が種々の免疫反応において多種多彩な機能を持つことを明確に示すことができた。NLRP6の免疫細胞における機能解析を発展させる事で、敗血症などの炎症性疾患のみならず移植片対宿主病や自己免疫疾患、さらには悪性腫瘍内の微小環境下における免疫抑制機構の解明にも貢献すると考えられる。NLRP6の制御機構を明らかにする事で、将来的な免疫チェックポイントや免疫抑制剤の開発につながる可能性がある。

研究成果

• [国際共同研究] University of Michigan(米国)
• [国際共同研究] ミシガン大学医学部内科学講座血液・腫瘍内科(米国)
• [雑誌論文] Host NLRP6 exacerbates graft-versus-host disease independent of gut microbial composition. (2019)
  • 著者名/発表者名: Toubai T, Fujiwara H, Rossi C, Riwes M, Tamaki H, Zajac C, Liu C, Mathew AV, Byun J, Oravecz-Wilson K, Matsuda I, Sun Y, Peltier D, Wu J, Chen J, Seregin S, Henig I, Kim S, Brabbs S, Pennathur S, Chen G, Reddy P.
  • 雑誌名: Nat Microbiol 巻: 4 号: 5 ページ: 800-812
  • DOI: 10.1038/s41564-019-0373-1
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Mitochondrial Deacetylase SIRT3 Plays an Important Role in Donor T Cell Responses after Experimental Allogeneic Hematopoietic Transplantation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Toubai T, Tamaki H, Peltier DC, Rossi C, Oravecz-Wilson K, Liu C, Zajac C, Wu J, Sun Y, Fujiwara H, Henig I, Kim S, Lombard DB, Reddy P.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 201 号: 11 ページ: 3443-3445
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1800148
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Microbial metabolite sensor GPR43 controls severity of experimental GVHD. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara H, Docampo MD, Riwes M, Peltier D, Toubai T, Henig I, Wu SJ, Kim S, Taylor A, Brabbs S, Liu C, Zajac C, Oravecz-Wilson K, Sun Y, Nunez G, Levine JE, van den Brink MRM, Ferrara JLM, Reddy P.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 9 号: 1 ページ: 3674-3674
  • DOI: 10.1038/s41467-018-06048-w
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Murine Models of Steroid Refractory Graft-versus-Host Disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Toubai T, Rossi C, Tawara I, Liu C, Zajac C, Oravecz-Wilson K, Peltier D, Sun Y, Fujiwara H, Wu SR, Riwes M, Henig I, Kim S, Reddy P.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 号: 1 ページ: 12475-12475
  • DOI: 10.1038/s41598-018-30814-x
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] I. 移植片対宿主病(GVHD)の病態解明 3)移植片対宿主病（GVHD）におけるバイオマーカー. (2018)
  • 著者名/発表者名: 東梅友美
  • 雑誌名: 血液フロンティア 巻: 28 ページ: 39-48
• [雑誌論文] Genome-Wide STAT3 Binding Analysis after Histone Deacetylase Inhibition Reveals Novel Target Genes in Dendritic Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sun Y, Iyer M, McEachin R, Zhao M, Wu YM, Cao X, Oravecz-Wilson K, Zajac C, Mathewson N, Wu SJ, Rossi C, Toubai T, Qin ZS, Chinnaiyan AM, Reddy P.
  • 雑誌名: J Innate Immune 巻: 9 号: 2 ページ: 126-144
  • DOI: 10.1159/000450681
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A Critical Analysis of the Role of SNARE Protein SEC22B in Antigen Cross-Presentation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Wu SJ, Niknafs YS, Kim SH, Oravecz-Wilson K, Zajac C, Toubai T, Sun Y, Prasad J, Peltier D, Fujiwara H, Hedig I, Mathewson ND, Khoriaty R, Ginsburg D, Reddy P.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 19 号: 13 ページ: 2645-2656
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.06.013
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] STAT3 Expression in Host Myeloid Cells Controls GVHD Severity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nieves EC, Toubai T, Peltier DC, Oravecz-Wilson K, Liu C, Tamaki H, Sun Y, Reddy P.
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 巻: 23 号: 10 ページ: 1622-1630
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2017.06.018
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Siglec-G represses DAMP mediated effects on T cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Toubai T, Rossi C, Oravecz-Wilson K, Zajac C, Liu C, Braun T, Fujiwara H, Wu J, Sun Y, Brabbs S, Tamaki H, Magenau J, Zheng P, Liu Y, Reddy P.
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 2 号: 14
  • DOI: 10.1172/jci.insight.92293
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] IAPs protect host target tissues from graft-versus-host disease in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Toubai T, Rossi C, Oravecz-Wilson K, Liu C, Zajac C, Wu SJ, Sun Y, Fujiwara H, Tamaki H, Peltier D, Riwes M, Henig I, Brabbs S, Duckett CS, Wang S, Reddy P.
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 1 号: 19 ページ: 1517-1532
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2017004242
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Donor T cell independent mechanism may contribute to enhancing steroid refractory GVHD in murine models. (2019)
  • 著者名/発表者名: Toubai T, Rossi C, Tawara I, Liu C, Zajac C, Oravecz-Wilson K, Peltier D, Sun Y, Fujiwara F, Wu SR, Riwes M, Henig I, Kim S, Suto M, Ishizawa K, Reddy P.
  • 学会等名: 2019 Transplantation & Cellular Therapy Meetings
  • 国際学会
• [学会発表] Donor T Cell Independent Mechanism Is Critical for Mediating Steroid Refractory Gvhd in Murine Models. (2019)
  • 著者名/発表者名: Toubai T, Rossi C, Tawara I, Liu C, Zajac C, Oravecz-Wilson K, Peltier D, Sun Y, Fujiwara F, Wu SR, Riwes M, Henig I, Kim S, Suto M, Ishizawa K, Reddy P.
  • 学会等名: The 45th Annual Meeting of the European Society of Blood and Marrow Transplantation
  • 国際学会
• [学会発表] Mitochondrial deacetylase SIRT3 regulates donor T cellactivation in GVHD. (2019)
  • 著者名/発表者名: Toubai T, Peltier D, Tamaki H, Rossi C, Reddy P.
  • 学会等名: 第41回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] Murine models of steroid refractory GVHD. (2019)
  • 著者名/発表者名: Suto M, Eri M, Yanagiya R, Takabatake I, Kikuchi Y, Sakurai M, Kimura A, Ishizawa Y, Tawara I, Ishizawa K, Reddy P, Toubai T.
  • 学会等名: 第41回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] Update on findings from mouse models of acute GVHD pathophysiology (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomomi Toubai
  • 学会等名: The International Congress of BMT 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Murine models of establishing steroid refractory GVHD. (2018)
  • 著者名/発表者名: Toubai T, Rossi C, Tawara I, Liu C, Zajac C, Oravecz-Wilson K, Peltier D, Sun Y, Fujiwara H, Wu J, Rives M, Henig I, Kim S, Ishizawa K, Reddy P
  • 学会等名: 23th Congress of the European Hematology Association (EHA)
  • 国際学会
• [学会発表] Donor T Cell Independent Mechanism Is Critical for Mediating Steroid Refractory Gvhd in Murine Models. (2018)
  • 著者名/発表者名: Toubai T, Rossi C, Tawara I, Liu C, Zajac C, Oravecz-Wilson K, Peltier D, Sun Y, Fujiwara F, Riwes M, Henig I, Kim S, Suto M, Ishizawa K, Reddy P.
  • 学会等名: 60th Annual Meeting of American Society of Hematology (ASH)
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibitors of apoptosis proteins (IAPs) are required for protecting gastrointestinal GVHD. (2018)
  • 著者名/発表者名: Toubai T, Rossi C, Oravecz-Wilson K, Zajac C, Chen L, Tamaki H, Ishizawa K, Reddy P.
  • 学会等名: 第40回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] Murine models of steroid refractory graft-versus-host disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Toubai T, Rossi C, Tawara I, Ishizawa K, Reddy P.
  • 学会等名: 第80回日本血液学会総会
• [学会発表] Inhibitors of apoptosis proteins (IAPs) modulate gastrointestinal GVHD in murine experimental BMT models. (2017)
  • 著者名/発表者名: Toubai T, Rossi C, Oravecz-Wilson K, Chen L, Zajac C, Wu J, Sun Y, Fujiwawa H, Tamaki H, Peltier D, Riwes M, Hening I, Brabbs S, Reddy P.
  • 学会等名: 22th Congress of the European Hematology Association (EHA).
  • 国際学会
• [学会発表] Metabolic reprogramming of dendritic cells is controlled by the Mir-142. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sun Y, Saunders T, Oravecz-Wilson K, Bridges S, McEachin R, Wu J, Kim S, Zajac C, Toubai T, Fujiwara H, Henig I, Peltier D, Reddy P.
  • 学会等名: 59th Annual Meeting of American Society of Hematology (ASH)
  • 国際学会
• [学会発表] Siglec-G-CD24 pathway regulates DAMP medated donor T cell activation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Toubai T, Rossi C, Oravecz-Wilson K, Zajac C, Chen L, Fujiwara H, Wu J, Tamaki H, Magneau J, Reddy P.
  • 学会等名: 第79回日本血液学会総会
• [学会発表] Inhibitors of apoptosis proteins (IAPs) are required for protecting gastrointestinal GVHD. (2017)
  • 著者名/発表者名: Toubai T, Rossi C, Oravecz-Wilson K, Zajac C, Chen L, Tamaki H, Ishizawa K, Reddy P.
  • 学会等名: 第40回日本造血細胞移植学会総会