網羅的腎臓病診断パネルを生かした新しい疾患原因遺伝子の探索とデータベースの構築

• 研究課題/領域番号: 17H06657
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 森 崇寧 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (00735813)
• 研究期間 (年度): 2017-08-25 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 遺伝性腎疾患 / 塩喪失性腎症 / 次世代シークエンサー / パネル診断 / パネル遺伝子診断 / データベース / エクソームシークエンス

研究成果の概要

腎臓病領域に先駆的に導入した次世代シークエンサーによる腎臓病遺伝子診断パネルを用いて、2018年までに約700例に対して網羅的遺伝子検査を適用し、多くの遺伝子診断をなし得た。未診断例を集積し共通する遺伝子変異を同定することで新たな疾患原因遺伝子の発見や、蓄積した遺伝型－表現型のデータから遺伝子変異－表現系相関を見出すことを目指した。結果、塩喪失性腎疾患の新しい原因遺伝子候補としてCACNA1HやSQSTM1が同定され、現在検証を続けている。新しい候補遺伝子探索は希少疾患の病態解明に止まらず、塩分感受性高血圧や臓器障害などのコモン病治療方策への展開も期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我々は次世代高速シークエンサーという機器を用いた網羅的遺伝子検査を、世界にも先駆けて腎臓病領域に導入し、これまでに700例を超える症例に対して検査を行い、多くの遺伝子診断をしてきました。一方で原因が特定できない未診断例を集積し、それらの症例に共通する遺伝子変異を同定することで新たな疾患原因遺伝子の発見を目指しています。結果、塩喪失性腎臓病の新しい原因遺伝子候補としてCACNA1HやSQSTM1といった遺伝子が同定され、現在そのメカニズムを検証しています。最終的には希少疾患にとどまらずより一般的な疾患治療への応用を目指しています。

研究成果

• [雑誌論文] A familial case of pseudohypoaldosteronism type II (PHA2) with a novel mutation (D564N) in the acidic motif in WNK4. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakoh T, Sekine A, Mori T, Mizuno H, Kawada M, Hiramatsu R, Hasegawa E, Hayami N, Yamanouchi M, Suwabe T, Sawa N, Ubara Y, Fujimaru T, Sohara E, Shinichi U, Hoshino J, Takaichi K.
  • 雑誌名: Mol Genet Genomic Med 巻: 1 号: 6
  • DOI: 10.1002/mgg3.705
  • 査読あり
• [雑誌論文] Complete clinical resolution of a Japanese family with renal pseudohypoaldosteronism type 1 due to a novel NR3C2 mutation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Oki E, Mori T, Tsuruga K, Sohara E, Uchida S, Tanaka H.
  • 雑誌名: Nephrology (Carlton) 巻: 24 号: 4 ページ: 489-490
  • DOI: 10.1111/nep.13391
  • 査読あり
• [雑誌論文] PKD1 mutation may epistatically ameliorate nephronophthisis progression in patients with NPHP1 deletion. (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Ino J, Fujimaru T, Taneda S, Akihisa T, Makabe S, Kataoka H, Mori T, Sohara E, Uchida S, Nitta K, Mochizuki T.
  • 雑誌名: Clin Case Rep 巻: 7 号: 2 ページ: 336-339
  • DOI: 10.1002/ccr3.1947
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genotype-Clinical Correlations in Polycystic Kidney Disease with No Apparent Family History (2019)
  • 著者名/発表者名: Sekine Akinari、Fujimaru Takuya、Hoshino Junichi、Suwabe Tatsuya、Oguro Masahiko、Mizuno Hiroki、Kawada Masahiro、Sumida Keiichi、Hiramatsu Rikako、Chiga Motoko、Kikuchi Hiroaki、Ando Fumiaki、Mori Takayasu、Sohara Eisei、Uchida Shinichi、Sawa Naoki、Takaichi Kenmei、Ubara Yoshifumi
  • 雑誌名: American Journal of Nephrology 巻: 49 号: 3 ページ: 233-240
  • DOI: 10.1159/000497444
  • 査読あり
• [雑誌論文] Severe Osteomalacia with Dent Disease Caused by a Novel Intronic Mutation of the CLCN5 gene. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto A, Matsui I, Mori T, Sakaguchi Y, Mizui M, Ueda Y, Takahashi A, Doi Y, Shimada K, Yamaguchi S, Kubota K, Hashimoto N, Oka T, Takabatake Y, Sohara E, Hamano T, Uchida S, Isaka Y.
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 57 号: 24 ページ: 3603-3610
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.1272-18
  • NAID: 130007531202
  • 査読あり
• [雑誌論文] Renal histology and MRI in a 25-year-old Japanese man with nephronophthisis 4? (2018)
  • 著者名/発表者名: Takada D, Sekine A, Yabuuchi J, Kogure Y, Ueno T, Yamanouchi M, Sumida K, Suwabe T, Hayami N, Hoshino J, Takaichi K, Kinowaki K, Fujii T, Ohashi K, Mori T, Sohara E, Uchida S, Ubara Y.
  • 雑誌名: Clinical Nephrology 巻: 89 号: 3 ページ: 223-228
  • DOI: 10.5414/cn109175
  • 査読あり
• [雑誌論文] PKD1の複合ヘテロ接合体変異を示しARPKDと類似した臨床像を呈した男児例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 亀井 宏一, 稲垣 秀人, 森 崇寧, 藤丸 拓也, 蘇原 映誠, 濱崎 祐子, 宍戸 清一郎, 義岡 孝子, 緒方 謙太郎, 岡田 麻理, 小椋 雅夫, 佐藤 舞, 倉橋 浩樹, 石倉 健司.
  • 雑誌名: 日本小児腎不全学会雑誌 巻: 38 ページ: 152-155
  • 査読あり
• [雑誌論文] ERCC4 variants identified in a cohort of patients with segmental progeroid syndromes (2017)
  • 著者名/発表者名: Mori Takayasu、Yousefzadeh Matthew J.、Faridounnia Maryam、Chong Jessica X.、Hisama Fuki M.、Hudgins Louanne、Mercado Gabriela、Wade Erin A.、Barghouthy Amira S.、Lee Lin、Martin George M.、Nickerson Deborah A.、Bamshad Michael J.、Niedernhofer Laura J.、Oshima Junko
  • 雑誌名: Human Mutation 巻: 39 号: 2 ページ: 255-265
  • DOI: 10.1002/humu.23367
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Renal histology and MRI findings in a 37-year-old Japanese patient with autosomal recessive polycystic kidney disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Sekine A, Takada D, Yabuuchi J, Kogure Y, Ueno T, Sumida K, Yamanouchi M, Hayami N, Suwabe T, Hoshino J, Sawa N, Takaichi K, Kinowaki K, Fujii T, Ohashi K, Kikuchi H, Mandai S, Chiga M, Mori T, Sohara E, Uchida S, Ubara Y.
  • 雑誌名: Clinical Nephrology 巻: 88 号: 11 ページ: 292-297
  • DOI: 10.5414/cn109179
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inherited, not acquired, Gitelman syndrome in a patient with Sj?gren’s syndrome: importance of genetic testing to distinguish the two forms (2017)
  • 著者名/発表者名: Mishima E, Mori T, Sohara E, Uchida S, Abe T, Ito S.
  • 雑誌名: CEN Case Reports 巻: 6 号: 2 ページ: 180-184
  • DOI: 10.1007/s13730-017-0271-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Post-infectious Proliferative Glomerulonephritis with Monoclonal Immunoglobulin G Deposits Associated with Complement Factor H Mutation (2017)
  • 著者名/発表者名: Takehara E, Mandai S, Shikuma S, Akita W, Chiga M, Mori T, Oda T, Kuwahara M, Uchida S.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 56 号: 7 ページ: 811-817
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.56.7778
  • NAID: 130005530175
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 離島診療所の外来診療で診断したGitelman症候群の一例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 知念 崇, 佐伯 英二, 森 崇寧, 蘇原 映誠, 内田 信一, 秋元 哲.
  • 学会等名: 第116回日本内科学会総会
• [学会発表] 先天性腎性尿崩症と診断された女児の外来経過 (2019)
  • 著者名/発表者名: 加藤 雅弘, 伊藤 貴美子, 児玉 由布子, 吉川 祥子, 稲川 明良, 沼田 侑也, 小島 大英, 鹿野 博明, 藤井 秀比古, 中嶋 義記, 森 崇寧, 蘇原 映誠, 内田 信一.
  • 学会等名: 第122回日本小児科学会学術集会
• [学会発表] TRPM6遺伝子変異を有する低Mg血症の一例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 尾崎 健太郎, 高木 大輔, 森 崇寧, 具嶋 泰弘, 前原 潤一.
  • 学会等名: 第46回日本集中治療医学会学術集会
• [学会発表] 家族歴のない成人多発性腎嚢胞患者における網羅的遺伝子解析を用いた遺伝子診断と臨床所見の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤丸 拓也, 蘇原 映誠, 森 崇寧, 関根 章成, 萬代 新太郎, 千賀 宗子, 菊池 寛昭, 安藤 史顕, 森 雄太郎, 野村 尚弘, 飯盛 聡一郎, 内藤 省太郎, 岡戸 丈和, 頼 建光, 星野 純一, 乳原 善文, 内田 信一.
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 多発性嚢胞腎弧発例における遺伝子変異と臨床経過の関係性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 関根 章成, 星野 純一, 藤丸 拓也, 小黒 昌彦, 水野 裕基, 川田 真宏, 住田 圭一, 平松 里佳子, 長谷川 詠子, 早見 典子, 山内 真之, 諏訪部 達也, 澤 直樹, 森 崇寧, 蘇原 映誠, 内田 信一, 高市 憲明, 乳原 善文.
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] ゲノムから解くADPKD 嚢胞性腎疾患の網羅的遺伝子解析システムの開発と応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 蘇原 映誠, 森 崇寧, 藤丸 拓也, 内田 信一.
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] Precision Medicine in Nephrology 腎臓病学の精密医療 次世代シークエンサーが変えた遺伝性腎疾患診療 網羅的遺伝子解析から精密医療を目指して (2018)
  • 著者名/発表者名: 森 崇寧, 藤丸 拓也, 安藤 史顕, 蘇原 映誠, 頼 建光, 内田 信一.
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] PKD1変異を認めたMedullary cystic kidney disease(MCKD)の一例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岩崎 沙理, 島本 真実子, 藤丸 拓也, 森 崇寧, 蘇原 映誠, 石津 明洋, 今本 鉄平, 石立 尚路, 辻 隆裕, 深澤 雄一郎.
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
• [学会発表] 腎機能障害は軽度であり高カルシウム尿症を認めなかったがDent病と診断し得た成人男性の1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中野 雄太, 村木 直弘, 石原 早織, 杉田 行平, 大橋 敦希, 山室 めぐみ, 熊谷 二朗, 長濱 清隆, 森 崇寧, 藤澤 一.
  • 学会等名: 第647回日本内科学会関東地方会
• [学会発表] 腎生検所見から何を学ぶか(No.62) 東京腎生検カンファレンス 常染色体優性遺伝形式の間質性腎炎の家族歴を有し遺伝子検査でADTKD-UMODと診断された男性の1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 水野 裕基, 小黒 昌彦, 関根 章成, 川田 真宏, 平松 里佳子, 住田 圭一, 長谷川 詠子, 山内 真之, 早見 典子, 澤 直樹, 星野 純一, 乳原 善文, 高市 憲明, 原 茂子, 藤井 丈士, 大橋 健一, 小野江 為人, 川野 充弘, 森 崇寧, 蘇原 映誠, 内田 信一, 本田 一穂, 尾田 高志.
  • 学会等名: 第94回東京腎生検カンファレンス
• [学会発表] ADPKDとLiddle症候群様所見を伴うPKD2のlarge deletion変異の1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 財津 亜友子, 田中 征治, 江崎 拓也, 藤丸 拓也, 森 崇寧, 蘇原 映誠, 内田 信一, 山下 裕史朗.
  • 学会等名: 第53回日本小児腎臓病学会学術集会
• [学会発表] 若年発症で濃厚な家族歴より家族性高アルドステロン症2型が疑われた一家系 (2018)
  • 著者名/発表者名: 安澤 由香利, 中山 良朗, 本間 健一郎, 屋比久 賢光, 國場 司, 照屋 太輝, 仲村 武裕, 與那嶺 正人, 上原 盛幸, 竹本 のぞみ, 仲村 英昭, 難波 豊隆, 河本 絵里子, 砂川 澄人, 植田 玲, 池間 朋己, 島尻 佳典, 森 崇寧, 内田 信一, 益崎 裕章.
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 二つのBartter症候群責任遺伝子に複合ヘテロ接合性変異を認めた塩喪失腎症の1例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松村 一騎, 梅根 隆介, 中村 祐太, 黒部 由佳, 新井 英之, 村谷 良昭, 前田 兼徳, 森 崇寧, 蘇原 映誠, 内田 信一, 西野 友哉.
  • 学会等名: 第48回日本腎臓学会西部学術大会
• [学会発表] COL4A4遺伝子新規ヘテロ接合体ナンセンス変異を認めた常染色体優性アルポート症候群の一例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 桑原 加奈子, 秋久 太良, 若山 慈恵, 真壁 志帆, 佐藤 尚代, 新田 孝作, 望月 俊雄, 種田 積子, 森 崇寧, 蘇原 映誠, 内田 信一.
  • 学会等名: 第48回日本腎臓学会東部学術大会
• [学会発表] 偽性低アルドステロン症2型が強く疑われる一家系 (2018)
  • 著者名/発表者名: 酒匂 崇史, 関根 章成, 水野 裕基, 川田 真宏, 住田 圭一, 平松 里佳子, 長谷川 詠子, 山内 真之, 早見 典子, 諏訪部 達也, 森 崇寧, 蘇原 映誠, 内田 信一, 星野 純一, 澤 直樹, 乳原 善文, 高市 憲明.
  • 学会等名: 第48回日本腎臓学会東部学術大会
• [学会発表] ARBにより尿蛋白が著減したBartter症候群3型の一例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 青木 雄平, 森戸 卓, 岩崎 千尋, 角田 幸雄, 本田 一穂, 森 崇寧, 藤丸 拓也, 蘇原 映誠, 内田 信一, 波多野 道康.
  • 学会等名: 第48回日本腎臓学会東部学術大会
• [学会発表] 蛋白尿を呈するGitelman症候群の一例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大塚 智之, 鈴木 仁, 中山 麻衣子, 狩野 俊樹, 上田 誠二, 木原 正夫, 森 崇寧, 蘇原 映誠, 内田 信一, 鈴木 祐介.
  • 学会等名: 第48回日本腎臓学会東部学術大会
• [学会発表] 重篤な腎不全家系の原因としてUromodulin(UMOD)遺伝子変異を認めた一例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 池ノ内 健, 野村 尚弘, 磯部 清志, 森 崇寧, 田中 春奈, 安藤 史顕, 飯盛 聡一郎, 内藤 省太郎, 蘇原 映誠, 岡戸 丈和, 頼 建光, 内田 信一.
  • 学会等名: 第48回日本腎臓学会東部学術大会
• [学会発表] 非典型的な経過をたどり遺伝子検査にて診断し得た常染色体優性多発性嚢胞腎の一例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鳥光 拓人, 山崎 拓也, 小杉 将太郎, 唐澤 隆明, 今福 俊夫, 藤丸 拓也, 森 崇寧, 蘇原 映誠, 内田 信一.
  • 学会等名: 第48回日本腎臓学会東部学術大会
• [学会発表] Genomic Background of Adults with Suspected Ciliopathy on Renal Biopsy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujimaru T, Mori T, Mandai S, Chiga M, Kikuchi H, Ando F, Mori Y, Susa K, Isobe K, Iimori S, Nomura N, Naito S, Okado T, Rai T, Nagatsuji K, Nagahama K, Mishima E, Mochizuki T, Sekine A, Hoshino J, Ubara Y, Uchida S, Sohara E.
  • 学会等名: ASN Kidney Week 2018.
  • 国際学会
• [学会発表] Genomic diagnosis of adult polycystic kidney disease with no family history. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujimaru T, Mori T, Sekine A, Mandai S, Chiga M, Kikuchi H, Ando F, Nomura N, Iimori S, Naito S, Okado T, Rai T, Hoshino J, Ubara Y, Uchida S, Sohara E.
  • 学会等名: ISN Frontiers Meetings 2018.
  • 国際学会
• [学会発表] Genome big data will open the way of the future in nephrology. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mori T.
  • 学会等名: 第5回次世代腎研究アカデミー.
  • 招待講演
• [学会発表] Development and application of comprehensive genetic testing system for major inherited kidney diseases, using next-generation sequencing with custom panels. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sohara E, Mori T, Uchida S.
  • 学会等名: 20th Nephrology Symposium.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 典型的遺伝子異常がなかった腎性低尿酸血症に伴う運動後急性腎不全の一例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 古殿 孝高, 並河 明雄, 大内 治紀, 高橋 紘子, 渋谷 祐子, 森 崇寧, 蘇原 映誠
  • 学会等名: 第47回日本腎臓学会東部学術大会
• [学会発表] 腎生検で傍糸球体装置の過形成を確認したGitelman症候群の1例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋 慧, 真田 覚, 佐藤 光博, 森 崇寧, 蘇原 映誠, 内田 信一, 佐藤 壽伸, 田熊 淑男
  • 学会等名: 第47回日本腎臓学会東部学術大会
• [学会発表] ゲノム医療が腎臓病学に果たす役割と展望 次世代シークエンサーを用いた遺伝性腎疾患の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 蘇原 映誠, 森 崇寧, 内田 信一
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 次世代シークエンサーにおける嚢胞性腎疾患遺伝子診断パネルの構築 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤丸 拓也, 蘇原 映誠, 森 崇寧, 萬代 新太郎, 千賀 宗子, 菊池 寛昭, 安藤 史顕, 森 雄太郎, 野村 尚弘, 内藤 省太郎, 岡戸 丈和, 頼 建光, 内田 信一
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 遠位尿細管性アシドーシスの新たな原因としてATP6V0A4単一ヘテロ接合性変異を提唱する (2017)
  • 著者名/発表者名: 森 崇寧, 千賀 宗子, 藤丸 拓也, 萬代 新太郎, 渡辺 翔太, 森下 雄大, 上村 治, 今井 惠理, 金子 修三, 塚本 雄介, 蘇原 映誠, 頼 建光, 内田 信一
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] We propose single heterozygous mutation in ATP6V0A4 as novel genetic cause of dRTA. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takayasu Mori, Motoko Chiga, Takuya Fujimaru, Shintaro Mandai, ShotaWatanabe, Yasuhisa Nakamura, Takehiro Morishita, Osamu Uemura, Eri Imai, Shuzo Kaneko, Yusuke Tsukamoto, Eisei Sohara, Tatemitsu Rai, Shinichi Uchida.
  • 学会等名: The 50th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] Genomic background of adult polycystic kidney disease patients without a family history. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takuya Fujimaru, Takayasu Mori, Akinari Sekine, Shintaro Mandai, Motoko Chiga, Hiroaki Kikuchi , Fumiaki Ando, Yutaro Mori, Naohiro Nomura, Shotaro Naito, Tomokazu Okado, Tatemitsu Rai, Junichi Hoshino, Yoshifumi Ubara, Shinichi Uchida, Eisei Sohara.
  • 学会等名: The 50th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [備考] 東京医科歯科大学腎臓内科学
  • URL: https://tmd-kid.jp
• [備考] 東京医科歯科大学腎臓内科学HP
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/grad/kid/