ATLにおけるDNA脱メチル化剤を用いた新規治療法開発の基盤研究

• 研究課題/領域番号: 17H06956
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 佐賀大学
• 研究代表者: 渡邉 達郎 佐賀大学, 医学部, 寄附講座准教授 (20595714)
• 研究協力者: 木村 晋也 ; 末岡 榮三朗
• 研究期間 (年度): 2017-08-25 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: ATL / DNAメチル化 / がん予防 / 診断 / 分子標的薬 / 分子標的治療薬 / DNA / メチル化 / 脱メチル化剤 / エピジェネティクス / がん / 創薬

研究成果の概要

成人T細胞白血病/リンパ腫(ATL)のDNAメチル化亢進異常を標的としたDNA脱メチル化療法の可能性を探るため、HTLV-1感染細胞・ATL細胞に対して、デシタビンがDNAの脱メチル化を伴い、強く細胞の増殖を抑制することをin vitro及びマウスを用いたin vivoの解析で示した。また、T細胞の増殖・生存に重要ないくつかの遺伝子がHTLV-1感染細胞・ATL細胞において異常にDNAメチル化されており、DNA脱メチル化剤がもたらす抗腫瘍効果の標的となり得ることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

DNAのメチル化異常がHTLV-1感染細胞の増殖や生存に機能的に寄与していることが示され、DNAのメチル化異常を標的にしたATLの新規治療法、予防法の開発の可能性が見いだされた。今回同定したいくつかの遺伝子のメチル化異常をさらに多検体で検証することで、HTLV-1感染者の中でATLを発症する5%の感染者を早期に抽出する新しい指標に応用し、患者毎の発症リスクに応じた経過観察スケジュールの作成にやDNA脱メチル化剤の適応患者の選別に役立つと考える。

研究成果

• [雑誌論文] 成人T細胞白血病・リンパ腫におけるエピジェネティクス異常を標的にした創薬 (2019)
  • 著者名/発表者名: 渡邉達郎、木村晋也
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 78 ページ: 117-121
  • NAID: 40021792490
• [雑誌論文] Cancer Prevention with Green Tea and Its Principal Constituent, EGCG: from Early Investigations to Current Focus on Human Cancer Stem Cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujiki Hirota, Watanabe Tatsuro, Sueoka Eisaburo, Rawangkan Anchalee, Suganuma Masami
  • 雑誌名: Molecules and cells 巻: 41 ページ: 73-82
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of TNFα-interacting protein α (Tipα)-associated gastric carcinogenesis by BTG2/TIS21 via downregulating cytoplasmic nucleolin expression. (2018)
  • 著者名/発表者名: Devanand Preethi, Oya Yukiko, Sundaramoorthy Santhoshkumar, Song Kye Yong, Watanabe Tatsuro, Kobayashi Yasuhito, Shimizu Yoshihiko, Hong Soon Auck , Suganuma Masami, Lim In kyoung
  • 雑誌名: Experimental & Molecular Medicine volume 巻: 50 号: 2 ページ: e449-e449
  • DOI: 10.1038/emm.2017.281
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Down-regulation of histone deacetylase 4, -5 and -6 as a mechanism of synergistic enhancement of apoptosis in human lung cancer cells treated with the combination of a synthetic retinoid, Am80 and green tea catechin (2017)
  • 著者名/発表者名: Oya Yukiko、Mondal Anupom、Rawangkan Anchalee、Umsumarng Sonthaya、Iida Keisuke、Watanabe Tatsuro、Kanno Miki、Suzuki Kaori、Li Zhenghao、Kagechika Hiroyuki、Shudo Koichi、Fujiki Hirota、Suganuma Masami
  • 雑誌名: Journal of Nutritional Biochemistry 巻: 42 ページ: 7-16
  • DOI: 10.1016/j.jnutbio.2016.12.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional analysis of Discoidin domain receptor 2 mutation and expression in squamous cell lung cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi-Watanabe Naomi、Sato Akemi、Watanabe Tatsuro、Abe Tomonori、Nakashima Chiho、Sueoka Eisaburo、Kimura Shinya、Sueoka-Aragane Naoko
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 110 ページ: 35-41
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2017.05.017
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Deep sequencing of the T cell receptor visualizes reconstitution of T cell immunity in mogamulizumab-treated adult T cell leukemia. Oncoimmunology (2017)
  • 著者名/発表者名: 3.Shindo T, Kitaura K, Ureshino H, Kamachi K, Miyahara M, Doi K, Watanabe T, Sueoka E, Shin-I T, Suzuki R, Kimura S
  • 雑誌名: Oncoimmunology 巻: 7 号: 3 ページ: e1405204-e1405204
  • DOI: 10.1080/2162402x.2017.1405204
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Abnormal DNA Methylation Patterns in Adult T-cell Leukemia-Lymphoma Reflected Disease Status as a Therapeutic Target (2018)
  • 著者名/発表者名: Tatsuro Watanabe, Hiroshi Ureshino, Yuki Kurahashi, Satoshi Yamashita, Toshikazu Ushijima, Eisaburo Sueoka, Shinya Kimura
  • 学会等名: The 9th JSH International Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Aberrant Regional DNA Hypermethylation as a Preventive and Therapeutic Target for Adult T-cell Leukemia-Lymphoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Tatsuro Watanabe, Hiroshi Ureshino, Yuki Kurahashi, Yuki Fukuda-Kurahashi, Satoshi Yamashita, Toshikazu Ushijima, Seiji Okada, Eisaburo Sueoka, Shinya Kimura
  • 学会等名: 60th ASH Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 成人T細胞白血病/リンパ腫におけるDNAメチル化異常と脱メチル化剤による抗腫瘍効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 渡邉達郎、嬉野博志、倉橋祐樹、末岡榮三朗、木村晋也
  • 学会等名: 第22回 日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] 成人T細胞白血病/リンパ腫 における転写開始点近傍の異常なDNAメチル化亢進は治療標的になり得る (2018)
  • 著者名/発表者名: 渡邉達郎、嬉野博志、山下聡、牛島俊和、末岡榮三朗、木村晋也
  • 学会等名: 第77回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] DNAメチル化異常を標的とした成人T細胞白血病/リンパ腫の新規治療法の可能性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 渡邉達郎、嬉野博志、倉橋祐樹、山下聡、牛島俊和、末岡榮三朗、木村晋也
  • 学会等名: 第80回 日本血液学会学術集会
• [学会発表] Therapeutic impact of (-)-epigallocatechin gallate on human cancer stem cells, and synergistic anticancer effects with the combination of green tea catechins and anticancer drugs (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Tatsuro, Suganuma Masami, Fujiki Hirota
  • 学会等名: Innovation of Functional Foods in Asia
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] HTLV-1感染者の臨床経過モニタリングにおけるHAS-Flow法の有用性の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中村 秀明、佐藤 明美、渡邉 達郎、板村 英和、末岡 榮三朗
  • 学会等名: 第4回 日本HTLV-1学会
• [学会発表] TCR Repertoire, Effector Regulatory T-cells and KIR Genotyping Uncover Immunological Dynamics in Mogamulizumab-treated ATL (2017)
  • 著者名/発表者名: Shindo T, Kusunoki Y, Kitamura K, Nishikawa H, Watanabe N, Ureshino H, Miyahara M, Watanabe T, Sueoka E, Espinoza L, Takami A, Ichinohe T Suzuki R, Tanaka H, Saji H, Kimura S
  • 学会等名: The 18th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • 国際学会
• [学会発表] Epigenetic Regulation of the Genes in Indolent Types of Adult T-cell leukemia/Lymphoma Analyzed by Comprehensive DNA Methylation Array (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura H, Watanabe T, Sato A, Yamashita S, Ushijima T, Sueoka E
  • 学会等名: The 18th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • 国際学会
• [産業財産権] 成人T細胞白血病/リンパ腫の検出方法 (2019)
  • 発明者名: 渡邉達郎、末岡榮三朗、木村晋也、嬉野博志
  • 権利者名: 渡邉達郎、末岡榮三朗、木村晋也、嬉野博志
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019