脳アミロイドアンギオパチーの進行抑制因子SRPX1をスペーサーとする病態解析

• 研究課題/領域番号: 17H06972
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 井上 泰輝 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特任助教 (00806408)
• 研究期間 (年度): 2017-08-25 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: アミロイドーシス / 脳アミロイドアンギオパチー / 脳アミロイド血管症 / 脳出血 / アミロイドベータ / 認知症 / アミロイドβ / アポトーシス / アルツハイマー病 / プロテオミクス / 脳血管障害 / アミロイドアンギオパチー / SRPX1

研究成果の概要

CAAの共存タンパク質の研究が病態生理の解明、治療法開発に結びつく可能性があると考え、プロテオミクス解析によりCAA罹患血管における共存タンパク質を同定し、Enzyme Xに着目した。In vitroにおいてAβの毒性発現にEnzyme Xがいかなる影響を及ぼすか検討を行った。Aβは、単量体が時間経過と共に次第に凝集し、Aβオリゴマー、Aβ線維が細胞毒性を示す。我々はEnzyme Xが ① Aβオリゴマー、Aβ線維形成を抑制 ② 一旦形成されたAβ線維を分解、さらに③ Enzyme XをAβと共に添加するとAβによる細胞毒性が軽減されるという新しい作用機序を見出し、治療応用への可能性を示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

Enzyme Xは生来人類が備え持つ酵素であり、そのCAAやADに対する病態抑制効果に着目した治療応用研究は、その安全性からも研究の持つ意義が大きいと考える。Enzyme XによるCAAの病態改善効果の分子基盤が解明されれば、同様のタンパク沈着を主体とするパーキンソン病、プリオン病などの他の神経変性疾患に対し応用・発展できる可能性がある。本研究ではこれらの研究成果を基にEnzyme XのCAA病態制御機構の解明、Enzyme Xを用いた新しいCAAの治療法開発、早期診断など臨床応用へ将来的に発展させるための基盤となる研究を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Apolipoprotein E and clusterin inhibit the early phase of amyloid-β aggregation in an in vitro model of cerebral amyloid angiopathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Endo Y, Hasegawa K, Nomura R, Arishima H, Kikuta K, Yamashita T, Inoue Y, Ueda M, Ando Y, Wilson MR, Hamano T, Nakamoto Y, Naiki H.
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communications 巻: 7 号: 1 ページ: 12-12
  • DOI: 10.1186/s40478-019-0662-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A novel age-related venous amyloidosis derived from EGF-containing fibulin-like extracellular matrix protein 1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Tasaki M, Ueda M, Hoshii Y, Mizukami M, Matsumoto S, Nakamura M, Yamashita T, Ueda A, Misumi Y, Masuda T, Inoue Y, Torikai T, Nomura T, Tsuda Y, Kanenawa K, Isoguchi A, Okada M, Matsui H, Obayashi K, Ando Y.
  • 雑誌名: The Journal of Pathology 巻: 247 号: 4 ページ: 444-455
  • DOI: 10.1002/path.5203
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extreme Adhesion Activity of Amyloid Fibrils Induces Subcutaneous Insulin Resistance (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Misumi Y, Nomura T, Oka W, Isoguchi A, Kanenawa K, Masuda T, Yamashita T, Inoue Y, Ando Y, Ueda M.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 68 号: 3 ページ: 609-616
  • DOI: 10.2337/db18-0846
  • 査読あり
• [図書] 医学のあゆみ (2018)
  • 著者名/発表者名: 井上泰輝, 植田光晴
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社