体細胞モザイク変異を原因とする脳奇形の遺伝的原因の解明

• 研究課題/領域番号: 17H06994
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 藤田 京志 横浜市立大学, 医学研究科, 特任助手 (20805113)
• 研究期間 (年度): 2017-08-25 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 体細胞変異 / 単一遺伝子疾患 / ディープシークエンス / 視床下部過誤腫 / 限局性皮質異形成 / 次世代シークエンス / 次世代シークエンサー

研究成果の概要

難治性てんかんを発症する視床下部過誤腫または限局性皮質異形成の原因となる変異を検出し新規の原因遺伝子を同定することを目的に解析を行なった。
視床下部過誤腫においては次世代シークエンスとマイクロアレイによる詳細な解析により、新規の疾患原因遺伝子を同定した。これらは視床下部過誤腫の原因としてすでに知られている遺伝子と同様にソニックヘッジホッグシグナリングや線毛に関連した遺伝子（KIAA0556、DYNC2H1）であったが、RAS/MAPKシグナリングに関連した遺伝子であるPTPN11も認められた。
限局性皮質異形成は次世代シークエンスを用いて解析を行っているが新規の疾患原因遺伝子は同定されていない。

研究成果の学術的意義や社会的意義

視床下部過誤腫の発生の原因遺伝子としてソニックヘッジホッグシグナリングや線毛に関連した遺伝子が知られているが、本研究により同定された3つの遺伝子のうち2つはソニックヘッジホッグシグナリングや線毛に関連した遺伝子であった。残りの１つはRAS/MAPKシグナリングに関連した遺伝子であり、視床下部過誤腫の新しい発生機序の可能性が示唆される。

研究成果

• [雑誌論文] Pathogenic variants of DYNC2H1, KIAA0556, and PTPN11 associated with hypothalamic hamartoma (2019)
  • 著者名/発表者名: A. Fujita, T. Higashijima, H. Shirozu, H. Masuda, M. Sonoda, J. Tohyama, M. Kato, M. Nakashima, Y. Tsurusaki, S. Mitsuhashi, T. Mizuguchi, A. Takata, S. Miyatake, N. Miyake, M. Fukuda, S. Kameyama, H. Saitsu, and N. Matsumoto.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] SOFT syndrome in a patient from Chile (2018)
  • 著者名/発表者名: Saida Ken、Silva Sebastian、Solar Benjamin、Fujita Atsushi、Hamanaka Kohei、Mitsuhashi Satomi、Koshimizu Eriko、Mizuguchi Takeshi、Miyatake Satoko、Takata Atsushi、Miyake Noriko、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: American Journal of Medical Genetics Part A 巻: 179 号: 3 ページ: 338-340
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.61015
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] RNA sequencing solved the most common but unrecognized NEB pathogenic variant in Japanese nemaline myopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamanaka Kohei、Miyatake Satoko、Koshimizu Eriko、Matsumoto Naomichi、et al.
  • 雑誌名: Genetics in Medicine 巻: - 号: 7 ページ: 1629-1638
  • DOI: 10.1038/s41436-018-0360-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] De novo truncating variants in PHF21A cause intellectual disability and craniofacial anomalies (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamanaka Kohei、Sugawara Yuji、Shimoji Takeyoshi、Nordtveit Tone Irene、Kato Mitsuhiro、Nakashima Mitsuko、Saitsu Hirotomo、Suzuki Toshimitsu、Yamakawa Kazuhiro、Aukrust Ingvild、Houge Gunnar、Miyatake Satoko、Matsumoto Naomichi、et al.
  • 雑誌名: European Journal of Human Genetics 巻: 27 号: 3 ページ: 378-383
  • DOI: 10.1038/s41431-018-0289-x
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A novel CYCS mutation in the α‐helix of the CYCS C‐terminal domain causes non‐syndromic thrombocytopenia (2018)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama Yuri、Yanagisawa Kunio、Kunishima Shinji、Shiina Masaaki、Ogawa Yoshiyuki、Nakashima Mitsuko、Hirato Junko、Imagawa Eri、Fujita Atsushi、Hamanaka Kohei、Miyatake Satoko、Mitsuhashi Satomi、Takata Atsushi、Miyake Noriko、Ogata Kazuhiro、Handa Hiroshi、Matsumoto Naomichi、Mizuguchi Takeshi
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: 94 号: 6 ページ: 548-553
  • DOI: 10.1111/cge.13423
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] wo Japanese cases of epileptic encephalopathy associated with an FGF12 mutation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeguchi R#, Haginoya K# (# denotes equal contribution), Uchiyama Y, Fujita A, Nagura M, Takeshita E*, Inui T, Okubo Y, Sato R, Miyabayashi T, Togashi N, Saito T, Nakagawa E, Sugai K, Nakashima M, Saitsu H, Matsumoto N, Sasaki M.
  • 雑誌名: Brain Dev. 巻: 40(8) 号: 8 ページ: 728-732
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2018.04.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biallelic COLGALT1 variants are associated with cerebral small vessel disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyatake Satoko、Schneeberger Sacha、Koyama Norihisa、Yokochi Kenji、Ohmura Kayo、、Hennet Thierry、Matsumoto Naomichi、et al
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: 84 号: 6 ページ: 843-853
  • DOI: 10.1002/ana.25367
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Homozygous splicing mutation in NUP133 causes Galloway-Mowat syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujita Atsushi、Tsukaguchi Hiroyasu、Koshimizu Eriko、Nakazato Hitoshi、Itoh Kyoko、Kuraoka Shohei、Komohara Yoshihiro、Shiina Masaaki、Nakamura Shohei、Kitajima Mika、Tsurusaki Yoshinori、Miyatake Satoko、Ogata Kazuhiro、Iijima Kazumoto、Matsumoto Naomichi、Miyake Noriko
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: 84 号: 6 ページ: 814-828
  • DOI: 10.1002/ana.25370
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expanding the phenotype of IBA57 mutations: related leukodystrophy can remain asymptomatic (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamanaka Kohei、Miyatake Satoko、Zerem Ayelet、Lev Dorit、Blumkin Luba、Yokochi Kenji、Fujita Atsushi、Imagawa Eri、Iwama Kazuhiro、Nakashima Mitsuko、Mitsuhashi Satomi、Mizuguchi Takeshi、Takata Atsushi、Miyake Noriko、Saitsu Hirotomo、van der Knaap Marjo S.、Lerman-Sagie Tally、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 63 号: 12 ページ: 1223-1229
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0516-x
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Comprehensive genetic analysis of somatic and germline mutations in individuals with hypothalamic hamartoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Fujita, Takefumi Higashijima, Hiroshi Shirozu, Hiroshi Masuda, Masaki Sonoda, Jun Tohyama, Mitsuhiro Kato, Mitsuko Nakashima, Yoshinori Tsurusaki, Satomi Mitsuhashi, Takeshi Mizuguchi, Atsushi Takata, Satoko Miyatake, Noriko Miyake, Masafumi Fukuda, Shigeki Kameyama, Hirotomo Saitsu, and Naomichi Matsumoto.
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第63回大会