インフルエンザ感染後肺炎球菌2次感染におけるエピジェネティック制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17H07090
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 八木 一馬 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (00594566)
• 研究期間 (年度): 2017-08-25 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: インフルエンザ感染後肺炎球菌2次感染 / エピジェネティクス / Ezh2コンディショナルノックアウトマウス / エピジェネティック制御機構

研究成果の概要

致死的であるインフルエンザウイルス感染に続発する肺炎球菌2次感染のメカニズム解明は急務である。同2次感染を再現するマウスモデル（非致死量インフルエンザウイルス経鼻投与→7日後に肺炎球菌経鼻投与）を確立した。エピジェネティクス（DNAの配列変化を伴わない遺伝子発現を制御・伝達する機構）に注目し、同モデルでEzh2 cKO群の生存率が対照群と比較して有意に低下し、肺炎球菌感染後の肺NK細胞がcKO群で有意に増加することを示した。肺炎球菌感染前のNK細胞中和抗体投与でcKO群の生存率は改善傾向を示し、同2次感染でEzh2がNK細胞関連遺伝子群の発現調節を介して保護的作用を示す可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

インフルエンザウイルス感染に続発する肺炎球菌2次感染は致死的であり病態は十分に明らかになっておらず、抗菌薬や抗ウイルス薬による治療のみでの予後改善が難しいという現状がある。本研究では、同疾患においてエピジェネティクス（DNAの配列変化を伴わない遺伝子発現を制御・伝達する機構）という新しい角度からのアプローチを試み、NK細胞という免疫担当細胞がその病態に関与している可能性を見出した。将来的な新規薬剤の創薬や予後改善につながる一助になると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Invasive pulmonary aspergillosis due to Aspergillus lentulus in an adult patient: A case report and literature review. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yagi K, Ushikubo M, Maeshima A, Konishi M, Fujimoto K, Tsukamoto M, Araki K, Kamei K, Oyamada Y, Oshima H.
  • 雑誌名: J Infect Chemother. 巻: Epub ahead of print 号: 7 ページ: 547-551
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2019.02.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between six-minute walk test parameters and the health-related quality of life in patients with pulmonary Mycobacterium avium complex disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yagi K, Asakura T, Namkoong H, Suzuki S, Asami T, Okamori S, Kusumoto T, Funatsu Y, Kamata H, Nishimura T, Ishii M, Betsuyaku T, Hasegawa N.
  • 雑誌名: BMC Pulm Med. 巻: 18(1) 号: 1 ページ: 114-121
  • DOI: 10.1186/s12890-018-0686-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clarithromycin expands CD11b+Gr-1+ cells via the STAT3/Bv8 axis to ameliorate lethal endotoxic shock and post-influenza bacterial pneumonia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Namkoong H1,2, Ishii M1, Fujii H3, Yagi K1, Asami T1, Asakura T1, Suzuki S1, Hegab AE1, Kamata H1, Tasaka S1, Atarashi K4, Nakamoto N5, Iwata S6,7, Honda K4, Kanai T5, Hasegawa N6, Koyasu S4,8, Betsuyaku T1.
  • 雑誌名: PLOS Pathogens 巻: 14(4) 号: 4 ページ: e1006955-e1006955
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1006955
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sphingosine 1-phosphate receptor modulator ONO-4641 stimulates CD11b+Gr-1+ cell expansion and inhibits lymphocyte infiltration in the lungs to ameliorate murine pulmonary emphysema. (2018)
  • 著者名/発表者名: Asakura T, Ishii M, Namkoong H, Suzuki S, Kagawa S, Yagi K, Komiya T, Hashimoto T, Okamori S, Kamata H, Tasaka S, Kihara A, Hegab AE, Hasegawa N, Betsuyaku T. S
  • 雑誌名: Mucosal Immunol. 巻: 11(6) 号: 6 ページ: 1606-1620
  • DOI: 10.1038/s41385-018-0077-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical characteristics of pulmonary Mycobacterium lentiflavum disease in adult patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yagi K, Morimoto K, Ishii M, Namkoong H, Okamori S, Asakura T, Suzuki S, Asami T, Uwamino Y, Funatsu Y, Fujiwara H, Kamata H, Nishimura T, Betsuyaku T, Kurashima A, Hasegawa N.
  • 雑誌名: International Journal of Infectious Diseases 巻: 67 ページ: 65-69
  • DOI: 10.1016/j.ijid.2017.12.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The efficacy, safety, and feasibility of inhaled amikacin for the treatment of difficult-to-treat non-tuberculous mycobacterial lung diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yagi K, Ishii M, Namkoong H, Asami T, Iketani O, Asakura T, Suzuki S, Sugiura H, Yamada Y, Nishimura T, Fujiwara H, Funatsu Y, Uwamino Y, Kamo T, Tasaka S, Betsuyaku T, Hasegawa N
  • 雑誌名: BMC Infectious Diseases 巻: 17(1) 号: 1 ページ: 558-558
  • DOI: 10.1186/s12879-017-2665-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of chronic Pseudomonas aeruginosa infection on health-related quality of life in Mycobacterium avium complex lung disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kamata H1, Asakura T1,2, Suzuki S1,2, Namkoong H1, Yagi K1, Funatsu Y1, Okamori S1, Uno S3, Uwamino Y4, Fujiwara H3, Nishimura T5, Ishii M1, Betsuyaku T1, Hasegawa N6.
  • 雑誌名: BMC Pulmonary Medicine 巻: 17(1) 号: 1 ページ: 198-198
  • DOI: 10.1186/s12890-017-0544-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of Cavity and Infiltration on Pulmonary Function and Health-Related Quality of Life in Mycobacterium avium complex Pulmonary Disease: A 3-Dimensional Computed Tomographic Analysis (2017)
  • 著者名/発表者名: Asakura T, Yamada Y, Namkoong H, Suzuki S, Niijima Y, Kamata H, Funatsu Y, Yagi K, Okamori S, Sugiura H, Ishii M, Jinzaki M, Betsuyaku T, Hasegawa N
  • 雑誌名: Respir Med 巻: 126 ページ: 9-16
  • DOI: 10.1016/j.rmed.2017.03.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Impact of six-minute walk test on health-related quality of life in pulmonary Mycobacterium avium complex disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Yagi K, Asakura T, Namkoong H, Suzuki S, Asami T, Okamori S, Kusumoto T, Funatsu Y, Kamata H, Nishimura T, Ishii M, Betsuyaku T, Hasegawa N.
  • 学会等名: European Respiratory Society (ERS) International Congress 2018
  • 国際学会
• [学会発表] ヒストンメチル基転移酵素Ezh2はインフルエンザウイルス感染後肺炎球菌2次感染マウスに保護的に作用する．Histone methyltransferase Ezh2 protects mice against lethal post-influenza pneumococcal infection. (2017)
  • 著者名/発表者名: 八木一馬，石井誠，鎌田浩史, 平原潔，南宮湖，浅見貴弘，朝倉崇徳，鈴木翔二，岡森慧，加茂徹郎，中山俊憲, 長谷川直樹，別役智子.
  • 学会等名: 第57回日本呼吸器病学会学術講演会
• [学会発表] The efficacy, safety and feasibility of inhaled amikacin for the treatment of refractory non-tuberculous mycobacterial lung diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazuma Yagi, Makoto Ishii, Ho Namkoong, Takahiro Asami, Osamu Iketani, Takanori Asakura, Shoji Suzuki, Satoshi Okamori, Hiroaki Sugiura, Yoshitake Yamada, Tomoyasu Nishimura, Hirofumi Kamata, Hiroshi Fujiwara, Yohei Funatsu, Yoshifumi Uwamino, Tomoko Betsuyaku, Naoki Hasegawa.
  • 学会等名: ERS International Congress 2017
  • 国際学会