神経内分泌腫瘍におけるPHLDA3のがん抑制機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17H07378
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 滝川 雅大 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 特任研究員 (80807834)
• 研究期間 (年度): 2017-08-25 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 神経内分泌腫瘍 / p53 / PHLDA3遺伝子 / PHLDA1遺伝子 / PHLDA3 / PHLDA1 / 内分泌学 / 遺伝子

研究成果の概要

我々はこれまでに膵臓と肺の神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor; NET）において、p53標的遺伝子であるPHLDA3が高頻度なヘテロ接合性の喪失（LOH）を起こしていることを発見してきた（Cell 2009, PNAS 2014）。このようなPHLDA3遺伝子の異常は全身の臓器で発症するNETで共通して起きていると考え、様々な臨床検体の解析と、NETモデルマウスの作出・解析を行った。
さらに、PHLDA3のファミリー遺伝子であるPHLDA1の機能解析を行ったところ、PHLDA3と同様に、AktによるPIPsの競合阻害によって細胞増殖抑制能を示すことが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

神経内分泌腫瘍（neuroendocrine tumor; NET）は、毎年の発症率が10万人あたり6人未満の希少がんであり、サンプルの収集が困難であることから研究が遅れていた。神経内分泌細胞は全身の諸臓器に分布していることが知られている。肺と膵臓のNETで高頻度な遺伝子異常を示したPHLDA3が、全身の神経内分泌腫瘍に関連する可能性を明らかにすることで、現在使用されている抗がん剤の適応拡大や、NET悪性化の診断に基盤的な知見を得ることが期待できる。また、がん抑制遺伝子PHLDA3と同様の働きを示すPHLDA1の機能を明らかにし、がん悪性化メカニズムの解明を行った。

研究成果

• [雑誌論文] PHLDA1, another PHLDA family protein that inhibits Akt. (2018)
  • 著者名/発表者名: Chen, Y., Takikawa, M., Tsutsumi, S., Yamaguchi, Y., Okabe, A., Shimada, M., Kawase, T., Sada, A., Ezawa, I., Takano, Y., Nagata, K. Suzuki, Y., Semba, K., Aburatani, H., and Ohki, R.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 109 号: 11 ページ: 3532-3542
  • DOI: 10.1111/cas.13796
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A vicious partnership between AKT and PHLDA3 to facilitate neuroendocrine tumors (2017)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Takikawa and Rieko Ohki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 1101-1108
  • DOI: 10.1111/cas.13235
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [備考] p53標的遺伝子であり、がん抑制遺伝子であるPHLDA3の機能解析
  • URL: https://www.ncc.go.jp/jp/ri/division/fundamental_oncology/project/020/index.html