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自閉症に高頻度で認めるPOGZ変異の患者iPS細胞と変異マウスによる分子病態研究

研究課題

研究課題/領域番号 17J00152
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 薬理学一般
研究機関大阪大学

研究代表者

松村 憲佑  大阪大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC1)

研究期間 (年度) 2017-04-26 – 2020-03-31
研究課題ステータス 完了 (2019年度)
配分額 *注記
2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
2019年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2018年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2017年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
キーワード自閉スペクトラム症 / de novo変異 / POGZ / 自閉症スペクトラム障害
研究実績の概要

自閉スペクトラム症(以下、自閉症)は脳発達の異常が発症に関与すると考えられる神経発達障害である。発症の分子基盤は不明な点が多く、根本的な治療法が存在しない。近年、遺伝統計学的研究によってde novo突然変異が孤発性自閉症発症に大きく寄与する可能性が示されている。自閉症関連遺伝子POGZは、報告されているde novo変異の数が最も多い遺伝子であり、POGZと自閉症との関連性が強く疑われるが、脳発達における機能およびde novo変異がPOGZの機能に与える影響は不明であり、POGZの機能異常の自閉症発症への寄与は未解明である。そこで、de novo変異によるPOGZの機能異常が自閉症発症のリスクになる可能性の解明を目的として検討を行っている。
平成30年度において、自閉症患者由来のde novo変異ヘテロノックインマウスは社会性行動時において大脳皮質の過活性化を示すこと、およびAMPA受容体阻害薬による興奮性シグナルの抑制によってヘテロ変異マウスの社会性行動の低下が回復することを見出した。
そこで令和元年度では、POGZが大脳皮質の神経分化を制御するメカニズムを解明するため、自閉症患者iPS細胞およびヘテロ変異マウス胚由来の神経幹細胞におけるRNA-seqおよびマウス由来神経幹細胞におけるChIP-PCRを行い、POGZが遺伝子発現の制御を介して神経分化を調節している可能性を見出した。また、生後4日齢の仔マウスを母マウスから隔離した際に、母マウスを呼ぶために発する超音波ultrasonic vocalization (USV) を測定した結果、ヘテロ変異マウスのUSVのパターンが野生型マウスに比べて乱れており、母親を呼ぶためのコミュニケーション能力が低下している可能性が示された。
なお、以上の本研究の成果はNature Communicationsに掲載されている。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(3件)
  • 2019 実績報告書
  • 2018 実績報告書
  • 2017 実績報告書
  • 研究成果

    (8件)

すべて 2020 2019 2018 2017 その他

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 2件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Pathogenic POGZ mutation causes impaired cortical development and reversible autism-like phenotypes.2020

    • 著者名/発表者名
      Matsumura K, (33名中略), Hashimoto R, (37名中35番目),Hashimoto H, Nakazawa T.
    • 雑誌名

      Nat. Commun

      巻: 11(1) 号: 1 ページ: 859-859

    • DOI

      10.1038/s41467-020-14697-z

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] ASD-associated de novo POGZ mutations disrupt cortical development2019

    • 著者名/発表者名
      Kensuke Matsumura
    • 学会等名
      Neuroscience2019
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 自閉スペクトラム症関連遺伝子POGZの患者特異的de novo変異の大脳皮質神経分化における表現型解析2019

    • 著者名/発表者名
      松村 憲佑
    • 学会等名
      Neuro2019 (第42回日本神経科学大会、第62回日本神経化学大会)
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 自閉スペクトラム症関連遺伝子POGZの患者特異的de novo変異の大脳皮質神経分化における表現型解析2019

    • 著者名/発表者名
      松村 憲佑
    • 学会等名
      Neuo2019
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] The de novo Q1042R POGZ mutation in sporadic ASD disrupts the neuronal differentiation2018

    • 著者名/発表者名
      松村 憲佑
    • 学会等名
      WCP2018 (第91回日本薬理学会年会・第18回国際薬理学・臨床薬理学会議)
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] The de novo Q1042R POGZ mutation in sporadic ASD disrupts the neuronal differentiation2018

    • 著者名/発表者名
      Kensuke Matsumura
    • 学会等名
      WCP2018 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] POGZ, a recurrently mutated gene in patients with ASD, regulates the neuronal differentiation2017

    • 著者名/発表者名
      松村 憲佑
    • 学会等名
      第40回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [備考] 大阪大学大学院薬学研究科 神経薬理学分野

    • URL

      http://molpharm.umin.jp/

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書

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公開日: 2017-05-25   更新日: 2024-03-26  

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