白血病幹細胞におけるエピゲノム制御異常の分子基盤解明と治療標的の検索

• 研究課題/領域番号: 17J02389
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 久保田 翔 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特別研究員(PD)
• 研究期間 (年度): 2017-04-26 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: エピジェネティクス / CML / TIF1beta / KAP1 / リン酸化

研究実績の概要

近年、がんは加齢など環境因子に伴うエピゲノム変異に加えて、遺伝子変異や染色体異常などのゲノム変異が付加蓄積した病態としても新たに認識されつつある。ただし、こうした変異の協調作用によるがん発症のメカニズムは未だ明らかでない。こうした状況の中、申請者は“BCR-ABLチロシンキナーゼによるTIF1betaリン酸化を介したエピゲノム制御異常がCML幹細胞を発生・進展させる”仮説を得た。本研究ではこれらのエピゲノムとCMLとの関わりについて明らかにすることを目的とする。
細胞株を用いた実験では内在性TIF1betaをノックダウンした後に、TIF1betaまたはTIF1beta-3YFリン酸化欠失変異体を導入したヒト白血病細胞株K562を樹立した。この細胞株を用いてFLAG-TIF1betaまたはFLAG-TIF1beta-3YF結合蛋白を精製した後にLC/MS解析によって、TIF1betaチロシンリン酸化特異的なクロマチン結合複合体のタンパク質を同定している。同定した因子の中から新たな治療標的因子としてタンパク質Xを見出し、阻害剤によってK562細胞の増殖が抑えられることを明らかにしている。
BCR-ABL/TIFbetaKOマウスでは著しくCMLの進展を阻害し、一部のマウスでは白血病幹細胞を含めて白血病が消失した。これらのメカニズムについて明らかにするために、白血病幹細胞画分においてRNA-sequence解析を行った。その結果、BCR-ABLによって転写が変化する白血病遺伝子群の半分がTIF1betaが欠損した状態では変化しなかったことから、TIF1betaの機能変化はBCR-ABLによって誘導される白血病幹細胞の発生に重要であることが明らかになった。これらのことから、TIF1betaが重要な治療ターゲットの一つとなりうることが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] National University of Singapore(シンガポール)
• [国際共同研究] Universiti Malaysia Sarawak(マレーシア)
• [雑誌論文] Low prevalence of the BCR-ABL1 fusion gene in a normal population in southern Sarawak. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kuan JW, Su AT, Tay SP, Fong IL, Kubota S, Su'ut L, Osato M, Sashida G.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 111 号: 2 ページ: 217-224
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02768-x
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Lineage-specific RUNX2 super-enhancer activates MYC via a chromosomal translocation and promotes the development of blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm (2019)
  • 著者名/発表者名: Kubota S, Tokunaga K, Umezu T, Yokomizo-Nakano T, Oshima M, Tan KT, Yang H, Kanai A. Iwanaga E, Asou N, Maeda T, Nakagata N. Ito T, Iwama A. Ohyashiki K, Osato M, Sashida G.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 10 号: 1 ページ: 1653-1653
  • DOI: 10.1038/s41467-019-09710-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role for tyrosine phosphorylation of SUV39H1 histone methyltransferase in enhanced trimethylation of histone H3K9 via neuregulin-1/ErbB4 nuclear signaling. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakajo H, Ishibashi K, Aoyama K, Kubota S, Hasegawa H, Yamaguchi N, Yamaguchi N
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 511 号: 4 ページ: 765-771
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.02.130
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ascl1-induced Wnt11 regulates neuroendocrine differentiation, cell proliferation, and E-cadherin expression in small-cell lung cancer and Wnt11 regulates small-cell lung cancer biology (2019)
  • 著者名/発表者名: Tenjin Yuki、Kudoh Shinji、Kubota Sho、Yamada Tatsuya、Matsuo Akira、Sato Younosuke、Ichimura Takaya、Kohrogi Hirotsugu、Sashida Goro、Sakagami Takuro、Ito Takaaki
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 99 号: 11 ページ: 1622-1635
  • DOI: 10.1038/s41374-019-0277-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Desuppression of TGF-β signaling via nuclear c-Abl-mediated phosphorylation of TIF1γ/TRIM33 at Tyr-524, -610, and -1048. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuki R, Tatewaki T, Yamaguchi N, Aoyama K, Honda T, Kubota S, Morii M, Manabe I, Kuga T, Tomonaga T, Yamaguchi N
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 38 号: 5 ページ: 637-655
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0481-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Src acts as an effector for Ku70-dependent suppression of apoptosis through phosphorylation of Ku70 at Tyr-530 (2017)
  • 著者名/発表者名: Morii, M., Kubota, S., Honda, T., Yuki, R., Morinaga, T., Kuga, T., Tomonaga, T., Yamaguchi, N.-t., and Yamaguchi, N.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 292 号: 5 ページ: 1648-1665
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.753202
  • 査読あり
• [学会発表] The age-specific induction of MLL-AF9 regulates the leukemic transformation (2019)
  • 著者名/発表者名: Ayaka Maeda, Sho Kubota, Yuqi Sun, Kimi Araki, Motomi Osato, and Goro Sashida
  • 学会等名: 日本血液学会