マスト細胞上の新規リゾホスファチジルセリン（ＬｙｓｏＰＳ）受容体の同定

• 研究課題/領域番号: 17J02597
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 岸 貴之 東北大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC1)
• 研究期間 (年度): 2017-04-26 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円); 2019年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 2018年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 2017年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
• キーワード: LysoPS / TRPチャネル / マスト細胞 / 痒み / GPCR

研究実績の概要

リゾホスファチジルセリン（LysoPS）はマスト細胞脱顆粒、神経細胞の突起伸長など、多彩な薬理作用を有することが知られている。これまでに、LysoPSには4つのGPCR型受容体が同定されており、その個体レベルでの生理・病理的機能が分かりつつある。一方、LysoPSのマスト細胞脱顆粒作用を担う受容体はこれまで不明であり、同受容体（LPSx）の同定はマスト細胞が関与する様々な疾患への創薬につながる課題である。
研究代表者はこれまでに、有機化学系の研究室と共同で合成したLysoPS構造類似体の中から、極めて強力にマスト細胞脱顆粒反応を誘導するLPSxアゴニストを創製していた。また、本化合物によるマスト細胞の脱顆粒反応が、TRPチャネルのブロードな阻害剤で減弱することを見出していた。また、ラット腹腔由来マスト細胞初代培養系においてsiRNAを導入する系を構築した。
本年度では、ラット腹腔由来マスト細胞に発現する複数のTRPチャネルに着目し、siRNAによるノックダウンを行った。その結果、LPSx候補になるTRPチャネルとして、TRPM7を同定した。本成果は、これまで全く不明であったマスト細胞上のLPSxの同定に大きく前進する結果である。しかし、TRPM7全身性KOマウスは致死であるため、申請期間中の解析は行うことができなかった。一方、研究代表者は、LPSxアゴニストをマウスに投与し、薬理作用を評価し、LPSxを投与したマウスが顕著な掻き行動を呈することを見出した。この結果から、LPSxの阻害剤の同定が痒みを標的とする新規創薬につながる可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Probing the Hydrophobic Binding Pocket of G-Protein-Coupled Lysophosphatidylserine Receptor GPR34/LPS1 by Docking-Aided Structure?Activity Analysis (2017)
  • 著者名/発表者名: Sayama Misa、Inoue Asuka、Nakamura Sho、Jung Sejin、Ikubo Masaya、Otani Yuko、Uwamizu Akiharu、Kishi Takayuki、Makide Kumiko、Aoki Junken、Hirokawa Takatsugu、Ohwada Tomohiko
  • 雑誌名: Journal of Medicinal Chemistry 巻: 60 号: 14 ページ: 6384-6399
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00693
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A single extracellular amino acid in Free Fatty Acid Receptor 2 defines antagonist species selectivity and G protein selection bias (2017)
  • 著者名/発表者名: ugenia Sergeev, Anders HΦjgaard Hansen, Daniele Bolognini, Kouki Kawakami, Takayuki Kishi, Junken Aoki, Trond Ulven, Asuka Inoue, Brian D. Hudson & Graeme Milligan
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: Volume 7, Issue 1 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-017-14096-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 17,18-EpETE-GPR40 axis ameliorates contact hypersensitivity by inhibiting neutrophil mobility in mice and cynomolgus macaques (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagatake T, Shiogama Y, Inoue A, Kikuta J, Honda T, Tiwari P, Kishi T, Yanagisawa A, Isobe Y, Matsumoto N, Shimojou M, Morimoto S, Suzuki H, Hirata S, Steneberg P, Edlund H, Aoki J, Arita M, Kiyono H, Yasutomi Y, Ishii M, Kabashima K, Kunisawa J
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: S0091-6749 号: 2 ページ: 32949-32944
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2017.09.053
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 酸化リン脂質の新規薬理作用とその受容体 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岸貴之、井上飛鳥、石黒純、大村谷昌樹、青木淳賢
  • 学会等名: 第17回生物化学若手研究者セミナー「次世代を担う薬学若手研究者の集い」
• [学会発表] PUFA含有リン脂質酸化物の新たな機能とその受容体の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岸貴之、井上飛鳥、石黒純、吉田美沙紀、大村谷昌樹、青木淳賢
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] 酸化脂質に応答する霊長類特異的受容体、MRGX4のマウス機能的ホモログの同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岸貴之、井上飛鳥、青木淳賢
  • 学会等名: 生命科学系学会合同年次大会 ConBio2017