自閉症新規モデルマウスを用いた発症機構解明と治療への応用

• 研究課題/領域番号: 17J02750
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 川村 敦生 九州大学, 大学院医学系学府, 特別研究員(DC1)
• 研究期間 (年度): 2017-04-26 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円); 2019年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2018年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2017年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
• キーワード: 自閉症 / モデル動物 / クロマチンリモデリング / 神経細胞 / オリゴデンドロサイト / グリア細胞 / CHD8

研究実績の概要

近年、クロマチンリモデリング因子CHD8が自閉症の最も有力な原因遺伝子として報告された。われわれは自閉症患者で報告されたCHD8変異を模倣したCHD8へテロ欠損マウスを作製し行動解析を行ったところ、自閉症を特徴付ける行動異常が再現されることを確認した。CHD8は神経細胞だけでなくアストロサイト、オリゴデンドロサイト、ミクログリアでも発現が認められることが分かっている。昨年度の結果から、CHD8はオリゴデンドロサイトにおいて重要な役割を果たしていることが判明したため、オリゴデンドロサイトに着目して特に解析を進めた。オリゴデンドロサイト系譜でCHD8を欠損させたマウスは振戦や後肢の麻痺などの表現型を示し、ほとんどが生後２~３週で死亡した。このマウスの脳や脊髄ではオリゴデンドロサイトの細胞数が著明に減少し、髄鞘の形成が障害されていた。生化学的な解析を行ったところ、CHD8はMBPやPLP1などミエリン関連遺伝子のプロモーター領域に結合しており、CHD8の欠損によってこれらの遺伝子発現の変化が観察された。次にオリゴデンドロサイト特異的CHD8へテロ欠損マウスの解析を行った。CHD8をヘテロ欠損したマウスの脳内では、オリゴデンドロサイトによるミエリン形成が低下しており、それに伴う神経伝導速度の低下が観察された。さらに、オリゴデンドロサイト特異的CHD8ヘテロ欠損マウスの行動解析を行ったところ、全身CHD8ヘテロ欠損マウスで観察された行動異常のうち、社会的行動の異常と不安様行動の増加を示した。一連の解析から、CHD8変異によるオリゴデンドロサイトの機能異常が自閉症の表現型に関与している可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Oligodendrocyte dysfunction due to Chd8 mutation gives rise to behavioral deficits in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawamura Atsuki、Katayama Yuta、Nishiyama Masaaki、Shoji Hirotaka、Tokuoka Kota、Ueta Yoshifumi、Miyata Mariko、Isa Tadashi、Miyakawa Tsuyoshi、Hayashi-Takagi Akiko、Nakayama Keiichi I
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: - 号: 8 ページ: 1274-1291
  • DOI: 10.1093/hmg/ddaa036
  • 査読あり
• [雑誌論文] Degradation of the endoplasmic reticulum-anchored transcription factor MyRF by the ubiquitin ligase SCFFbxw7 in a manner dependent on the kinase GSK-3. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakayama S, Yumimoto K, Kawamura A, Nakayama KI.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 293(15) 号: 15 ページ: 5705-5714
  • DOI: 10.1074/jbc.ra117.000741
  • 査読あり
• [学会発表] Oligodendrocyte dysfunction by Chd8 mutation shapes core autistic phenotypes in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: 川村 敦生、片山 雄太、西山 正章、昌子 浩孝、阿部 欣史、関 布美子、高田 則雄、田中 謙二、徳岡 広太、植田 禎史、宮田 麻理子、伊佐 正、岡野 栄之、宮川 剛、林 朗子、中山 敬一
  • 学会等名: 新学術領域（マルチスケール精神病態の構成的理解）、第2回領域会議
• [学会発表] クロマチンリモデリング因子CHD8の変異によるオリゴデンドロサイト機能異常と自閉症発症への関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 川村 敦生、片山 雄太、西山 正章、昌子 浩孝、阿部 欣史、関 布美子、高田 則雄、田中 謙二、徳岡 広太、植田 禎史、宮田 麻理子、伊佐 正、岡野 栄之、宮川 剛、林 朗子、中山 敬一
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Oligodendrocyte dysfunction due to Chd8 mutation shapes the core autistic phenotypes in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Atsuki Kawamura, Yuta Katayama, Masaaki Nishiyama, Hirotaka Shoji, Kota Tokuoka, Yoshifumi Ueta, Mariko Miyata, Tadashi Isa, Tsuyoshi Miyakawa, and Keiichi I. Nakayama
  • 学会等名: The 13th International Symposium of the Institute Network for Biomedical Sciences
  • 国際学会
• [学会発表] Oligodendrocyte dysfunction due to Chd8 mutation shapes the core autistic phenotypes in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: 川村 敦生, 片山 雄太, 西山 正章, 昌子 浩孝, 徳岡 広太, 植田 禎史, 宮田 麻理子, 伊佐 正, 宮川 剛, 中山 敬一
  • 学会等名: 第41回分子生物学会
• [学会発表] Oligodendrocyte dysfunction by Chd8 mutation shapes core autistic phenotypes in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: 川村 敦生、片山 雄太、西山 正章、昌子 浩孝、徳岡 広太、伊佐 正、宮川 剛、中山 敬一
  • 学会等名: 新学術領域（グリアアセンブリによる脳機能発現の制御と病態）第５回成果報告会、東京
• [学会発表] Oligodendrocyte dysfunction by Chd8 mutation shapes core autistic phenotypes in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: 川村 敦生、片山 雄太、西山 正章、昌子 浩孝、徳岡 広太、伊佐 正、宮川 剛、中山 敬一
  • 学会等名: 新学術領域（グリアアセンブリによる脳機能発現の制御と病態）夏のワークショップ、新潟