慢性掻痒時の活性化アストロサイトによる痒み増強の神経回路メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 17J03680
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 古賀 啓祐 九州大学, 大学院薬学研究院, 特別研究員(PD)
• 研究期間 (年度): 2017-04-26 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円); 2018年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2017年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
• キーワード: アストロサイト / 痒み / GRPR / patch-clamp / 脊髄 / STAT3 / LCN2 / かゆみ / パッチクランプ / 脊髄後角 / 神経回路

研究実績の概要

慢性的痒みは睡眠障害、過度の肉体疲労、精神的ストレスをもたらしQOLを著しく低下させることから、その制御はきわめて重要な課題である。当研究室では、脊髄後角に存在するアストロサイトの活性化及び産生されるLipocalin-2 (LCN2)が、慢性的な痒みのメカニズムにおいて重要な役割を担うことを明らかにしている。この活性化アストロサイトによる痒みの増強メカニズムを明らとする目的で、昨年度は脊髄後角でかゆみ伝達に重要な神経細胞であるgastrin-releasing peptide receptor（GRPR）陽性神経に着目し、接触性皮膚炎モデルマウスにおいてGRPR陽性神経の痒み伝達物質（GRP）に対する応答性が著明に増強していることを明らかとした。
今年度は慢性掻痒時に増強される痒み伝達のメカニズムを明らかとするため、アストロサイトの活性化に重要な転写因子であるSTAT3に着目した。脊髄後角のSTAT3機能を抑制する目的で、ドミナントネガティブSTAT3（dnSTAT3）をアストロサイト特異的に発現させるウイルスベクターを用いて検討を行った。dnSTAT3マウスでは慢性掻痒モデルマウスで認められるアストロサイトの活性化が著明に抑制されており、さらに接触性皮膚炎による痒み行動や皮膚炎が慢性期において優位に抑制された。さらに接触性皮膚炎で増強されるGRPR陽性神経の痒み伝達物質（GRP）に対する応答性がコントロールレベルまで減少した。このマウスでは、過去に特定したアストロサイト産生因子であるLCN2のmRNAが著明に減少していることから、GRPR陽性神経の神経伝達増強にLCN2が関与することが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Optogenetic Activation of Non-Nociceptive Aβ Fibers Induces Neuropathic Pain-LikeSensory and Emotional Behaviors after Nerve Injury in Rats. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tashima R, Koga K, Sekine M, Kanehisa K, Kohro Y, Tominaga K,Matsushita K, Tozaki-Saitoh H, Fukazawa Y, Inoue K, Yawo H, Furue H, Tsuda M
  • 雑誌名: eNeuro 巻: 5(1) 号: 1 ページ: 0450-17
  • DOI: 10.1523/eneuro.0450-17.2018
  • NAID: 130007901054
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chemogenetic silencing of GABAergic dorsal horn interneurons induces morphine-resistant spontaneous nocifensive behaviours. (2017)
  • 著者名/発表者名: Koga K, Kanehisa K, Kohro Y, Shiratori-Hayashi M, Tozaki-Saitoh H, Inoue K, Furue H, Tsuda M
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7(1) 号: 1 ページ: 4739-4739
  • DOI: 10.1038/s41598-017-04972-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Specific activation of inhibitory interneurons in the spinal dorsal horn suppresses repetitive scratching in mouse models of chronic itch (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanehisa Kensho、Shiratori-Hayashi Miho、Koga Keisuke、Tozaki-Saitoh Hidetoshi、Kohro Yuta、Takamori Kenji、Tsuda Makoto
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 88 号: 2 ページ: 251-254
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2017.05.017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 脊髄後角アストロサイトの活性化は、接触性皮膚炎モデルマウスにおいて痒み伝達を増強する。 (2019)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Koga, Ryo Yamagata, Miho Shiratori-Hayashi and Makoto Tsuda
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
  • 国際学会
• [学会発表] Rapid and selective inhibition of dorsal horn inhibitory interneurons induces morphine-resistant spontaneous nocifensive behaviors (2018)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Koga, Kensho Kanehisa, Tozaki-Saitoh Hidetoshi, Hidemasa Furue, Makoto Tsuda
  • 学会等名: The 18 th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Optogenetic activation of non-nociceptive Aβ fibers induces neuropathic pain-like sensory and emotional behaviors after nerve injury in rats (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryoichi Tashima, Keisuke Koga, Misuzu Sekine, Kensho Kanehisa, Yuta Kohro, Yugo, Fukazawa, Kazuhide Inoue, Hiromu Yawo, Hidemasa Furue, Makoto Tsuda
  • 学会等名: The 18 th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] 脊髄後角抑制性介在神経の急性的な抑制はモルヒネ抵抗性の自発的疼痛関連行動を引き起こす (2017)
  • 著者名/発表者名: 古賀 啓祐、兼久 賢章、高露 雄太、齋藤 秀俊、井上 和秀、古江 秀昌、津田 誠
  • 学会等名: 第39回日本疼痛学会