小児四肢疼痛発作症の疫学と環境相互作用の解明

• 研究課題/領域番号: 17J04066
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 疫学・予防医学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 加畑 理咲子 京都大学, 医学研究科, 特別研究員(DC2)
• 研究期間 (年度): 2017-04-26 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円); 2018年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2017年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
• キーワード: 小児四肢疼痛発作症 / 遺伝解析 / 機能解析 / Nav1.9 / SCN11A

研究実績の概要

我々は1)乳幼児期に発症、2)四肢大関節に発作性疼痛、3)青年期に軽快、4)寒冷、悪天候で悪化、5)常染色体優性遺伝、という共通の特徴を持つ国内慢性疼痛6家系において、SCN11A遺伝子（Nav1.9をコード）のp.R222変異（R222SまたはR222H）が疼痛を引き起こすことを示し、この疾患を小児四肢疼痛発作症と命名した（Okuda et al.,2016）。本研究では、本疾患の国内実態を明らかにする事、気温・天候と疼痛症状との関連を明らかにする事を目的とした。平成30年度は下記2項目の解析および実験結果を論文にまとめ発表した。
1)遺伝解析:2016年3月～2018年3月の2年間に、国内複数の医療機関から、小児四肢疼痛発作症の新規疑い42家系（合計92名、うち患者80名）を集積した。これら家系に対しSCN11A遺伝子R222変異の遺伝子型判定を行った結果、7家系がR222H変異陽性であった。R222変異陰性であった35家系につきSCN11A遺伝子exon全体で変異を検索した結果、2家系で海外既報変異(p.R225C, p.V1184A)を国内で初めて検出し、別の2家系で新規変異（p.F814C, p.F1146S）を見出した。これら変異は各家系において発症者・非発症者で分離しており、疼痛の責任変異と判断された。東北地方にはR222H変異を持つ家系が特に多く存在し、東北地方の疑い症例ではR222変異スクリーニングが積極的に勧められる。
2)機能解析:F814C, F1146Sの各相同変異を持つノックインマウスを作成し、DRGニューロンの電気生理学的特性を解析した結果、変異マウスのDRGニューロンにおいては野生型マウスに比べ静止膜電位が優位に高く、発火頻度も上昇していることが分かった。この結果は、これら変異がgain-of-function変異であることを示唆する。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Familial episodic limb pain in kindreds with novel Nav1.9 mutations (2018)
  • 著者名/発表者名: Kabata R, Okuda H, Noguchi A, Kondo D, Fujiwara M, Hata K, Kato Y, Ishikawa K, Tanaka M, Sekine Y, Hishikawa N, Mizukami T, Ito J, Akasaka M, Sakurai K, Yoshida T, Minoura H, Hayashi T, Inoshita K, Matsuyama M, Kinjo N, Cao Y, Inoue S, Kobayashi H, Harada KH, Youssefian S, Takahashi T, Koizumi A.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 13 号: 12 ページ: e0208516-e0208516
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0208516
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] EXPRESS: Rare variants in RNF213, a susceptibility gene for moyamoya disease, are found in patients with pulmonary hypertension and aggravate hypoxia-induced pulmonary hypertension in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Hatasu、Kabata Risako、Kinoshita Hideyuki、Morimoto Takaaki、Ono Koh、Takeda Midori、Choi Jungmi、Okuda Hiroko、Liu Wanyang、Harada Kouji H、Kimura Takeshi、Youssefian Shohab、Koizumi Akio
  • 雑誌名: Pulmonary Circulation 巻: - 号: 3 ページ: 204589401877815-204589401877815
  • DOI: 10.1177/2045894018778155
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significant association of RNF213 p.R4810K, a moyamoya susceptibility variant, with coronary artery disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Morimoto T, Mineharu Y, Ono K, Nakatochi M, Ichihara S, Kabata R, Takagi Y, Cao Y, Zhao L, Kobayashi H, Harada K. H, Takenaka K, Funaki T, Yokota M, Matsubara T, Yamamoto K, Izawa H, Kimura T, Miyamoto S, Koizumi A
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 12 号: 4 ページ: e0175649-e0175649
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0175649
  • NAID: 120006534994
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] 小児四肢疼痛発作症の臨床と遺伝解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 加畑理咲子、奥田裕子、小林果、人見俊明、曹洋、原田浩二、小泉昭夫
  • 学会等名: 第88回日本衛生学会学術総会
• [学会発表] The electrophysiological study on the effect of novel mutations of SCN11A on pain pathway neuronal excitability (2018)
  • 著者名/発表者名: 加畑理咲子、奥田裕子、藤原倫昌、加藤善史、野口篤子、小林果、原田浩二、高橋勉、小泉昭夫
  • 学会等名: 第95回日本生理学会大会