スプライシング関連遺伝子異常による骨髄異形成症候群の発症機構解明

• 研究課題/領域番号: 17J05245
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 越智 陽太郎 京都大学, 医学研究科, 特別研究員(DC1)
• 研究期間 (年度): 2017-04-26 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円); 2019年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2018年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2017年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
• キーワード: 骨髄異形成症候群 / 急性骨髄性白血病 / コヒーシン / STAG2 / RUNX1 / エピジェネティクス / 染色体3次元構造 / スプライシング / RNAスプライシング

研究実績の概要

本研究は、骨髄異形成症候群(MDS)の発症機構を遺伝子変異、および変異により誘導されるエピジェネティクス異常の観点から解明し、患者の新規治療開発および予後向上に資することを目的とする。研究計画のうち、スプライシング遺伝子の一つであるZrsr2の条件的ノックアウトマウスを作成し、表現型の解析を行ったほか、同遺伝子欠失がもたらすスプライシング異常をRNAシーケンスで詳細に評価したが、同マウスはわずかな表現型を示すにとどまり、造血器腫瘍を発症しなかった。次に、MDSに高頻度に認められるコヒーシン遺伝子変異の機能解析のため、変異標的の一つであるSTAG2について、ノックアウト(KO)マウスを作成した。Stag2 KOマウスでは、造血細胞の分化異常を生じたが、MDSは発症しなかった。一方、追加でRunx1 KOを行ったStag2/Runx1両遺伝子KOマウスでは、分化障害が増強し、全例がMDSを発症し死亡した。MDS発症の分子機構解明のため、ATACシーケンス、ChIPシーケンス、Hi-C解析などの統合的なエピゲノム解析を行ったところ、Stag2/Runx1 KOにより、エンハンサー・プロモーター間の染色体ループ形成が協調的に障害され、転写一時停止を引き起こしやすい遺伝子群の発現低下に帰結することを示した。
以上より、MDS発症には複数遺伝子変異が重要な役割を果たし得ること、複数遺伝子変異異常により生じる協調的なエピジェネティック制御、特に染色体3次構造の破綻が同疾患発症に重要である可能性を示した。
上記に関連した研究成果について、日本血液学会、日本癌学会などで口頭発表を行ったほか、米国癌学会誌であるCancer Discovery誌に成果を報告した(Ochi et al. Cancer Discov. 2020 Apr 5)。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Combined Cohesin-Runx1 Deficiency Synergistically Perturbs Chromatin Looping and Causes Myelodysplastic Syndromes (2020)
  • 著者名/発表者名: Ochi Y, Ogawa Seishi., et al.
  • 雑誌名: Cancer Discov 巻: - 号: 6 ページ: 836-853
  • DOI: 10.1158/2159-8290.cd-19-0982
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Single-cell analysis based dissection of clonality in myelofibrosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mylonas E, Yoshida K, Frick M, Hoyer K, Christen F, Kaeda J, Obenaus M, Noerenberg D, Hennch C, Chan W, Ochi Y, Shiraishi Y, Shiozawa Y, Zenz T, Oakes CC, Sawitzki B, Schwarz M, Bullinger L, le Coutre P, Rose-Zerilli MJJ, Ogawa S, Damm F.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 11(1) 号: 1 ページ: 73-73
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13892-x
  • NAID: 120006782217
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Frequent mutations that converge on the NFKBIZ pathway in ulcerative colitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Kakiuchi Nobuyuki et al.
  • 雑誌名: Nature 巻: 577 号: 7789 ページ: 260-265
  • DOI: 10.1038/s41586-019-1856-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular heterogeneity in peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified revealed by comprehensive genetic profiling (2019)
  • 著者名/発表者名: Watatani Yosaku,Ogawa Seishi., et al.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 33 号: 12 ページ: 2867-2883
  • DOI: 10.1038/s41375-019-0473-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genomic landscape and clonal evolution of acute myeloid leukemia with t(8;21): (2019)
  • 著者名/発表者名: Christen F, Hoyer K, Yoshida K, Hou HA, Waldhueter N, Heuser M, Hills RK, Chan W, Hablesreiter R, Blau O, Ochi Y, Klement P, Chou WC, Blau IW, Tang JL, Zemojtel T, Shiraishi Y, Shiozawa Y, Thol F, Ganser A, Lowenberg B, Linch DC, Bullinger L, Valk PJM, Tien HF, Gale RE, Ogawa S, Damm F.
  • 雑誌名: Blood. . 巻: 133 号: 10 ページ: 1140-1151
  • DOI: 10.1182/blood-2018-05-852822
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clonally related diffuse large B-cell lymphoma and interdigitating dendritic cell sarcoma sharing MYC translocation (2018)
  • 著者名/発表者名: Ochi Y, Hiramoto N, Yoshizato T, Ono Y, Takeda J, Shiozawa Y, Yoshida K, Kakiuchi N, Shiraishi Y, Tanaka H, Chiba K, Kazuma Y, Tabata S, Yonetani N, Uehara K, Yamashita D, Imai Y, Nagafuji K, Yamakawa M, Miyano S, Takaori-Kondo A, Ogawa S, Ishikawa T.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 103 号: 11 ページ: e553-e556
  • DOI: 10.3324/haematol.2018.193490
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular pathogenesis of disease progression in MLL-rearranged AML. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kotani S, Yoda A, Kon A, Kataoka K, Ochi Y, Shiozawa Y, Hirsch C, Takeda J, Ueno H, Yoshizato T, Yoshida K, Nakagawa MM, Nannya Y, Kakiuchi N, Yamauchi T, Aoki K, Shiraishi Y, Miyano S, Maeda T, Maciejewski JP, Takaori-Kondo A, Ogawa S, Makishima H.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 33 号: 3 ページ: 612-624
  • DOI: 10.1038/s41375-018-0253-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prognostic relevance of integrated genetic profiling in adult T-cell leukemia/lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Kataoka Keisuke、Iwanaga Masako、Yasunaga Jun-ichirou、et al.
  • 雑誌名: Blood 巻: 131 号: 2 ページ: 215-225
  • DOI: 10.1182/blood-2017-01-761874
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Combined Stag2/Runx1 loss causes myelodysplastic syndrome through perturbed enhancer interactions (2019)
  • 著者名/発表者名: 越智陽太郎
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Combined Stag2/Runx1 loss causes myelodysplastic syndrome through perturbed enhancer interactions (2019)
  • 著者名/発表者名: 越智陽太郎
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術総会
• [学会発表] Molecular profiling of blastic transformation in chronic myeloid leukemia (2018)
  • 著者名/発表者名: 越智陽太郎
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Molecular profiling of blastic transformation in chronic myeloid leukemia (2018)
  • 著者名/発表者名: 越智陽太郎
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術総会
• [学会発表] Stag2 regulates hematopoietic differentiation and self-renewal (2018)
  • 著者名/発表者名: Yotaro Ochi et al.
  • 学会等名: 第23回欧州血液学会（EHA2018）
  • 国際学会
• [学会発表] Cohesin subunit Stag2 regulates hematopoietic differentiation and self-renewal (2017)
  • 著者名/発表者名: 越智 陽太郎
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Cohesin subunit Stag2 regulates hematopoietic differentiation and self-renewal (2017)
  • 著者名/発表者名: 越智 陽太郎
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術総会
• [学会発表] Stag2 regulates hematopoietic differentiation and self-renewal (2017)
  • 著者名/発表者名: Yotaro Ochi
  • 学会等名: 59th ASH Annual Meeting and Exposition (Abstract Achievement Award受賞)
  • 国際学会