重症感染症に伴うＡＲＤＳにおけるＰＧＤ２／ＣＲＴＨ２を介する病態メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 17J05376
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 鈴木 翔二 慶應義塾大学, 医学研究科, 特別研究員(DC2)
• 研究期間 (年度): 2017-04-26 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円); 2018年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2017年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
• キーワード: CRTH2 / エンドトキシンショック / 急性肺損傷

研究実績の概要

エンドトキシンショックに続発する急性肺損傷におけるPGD2/CRTH2の役割の解明が目的だが、前段階として、CRTH2特異的阻害薬がLPS誘導性エンドトキシンショックにおける保護的役割のメカニズムを引き続き検討した。
まず、腹膜炎誘導敗血症マウスモデルと同様に、LPS誘導性エンドトキシンショックモデルにおいても腹腔内のProstaglandin D2濃度は経時的に上昇していくことを確認した。
CRTH2特異的阻害薬をLPS投与13時間前から12時間おきに投与したところ、LPS投与12時間後の時点でProstaglandin D2濃度が低下傾向だった。これは炎症が抑えられた結果を見ている可能性があると考えた。
次に腹腔内洗浄液中の細胞分画を評価したところ、CRTH2特異的阻害薬において腹腔内好中球遊走を抑制することが分かった。
好中球遊走に関わるケモカインとして、CXCL1, CXCL2が挙げられる。腹腔内好中球数増加の原因として、これらケモカインの腹腔内洗浄液中濃度が変化するか、ELISAで評価した。LPS投与後の腹腔内洗浄液中のCXCL1, CXCL2濃度はCRTH2特異的阻害薬投与群と対照群で差を認めなかった。ただしCRTH2特異的阻害薬投与群ではLPS投与後の末梢血中のCXCR2発現好中球の割合が対照群よりもより減少する傾向だった。このことはCRTH2特異的阻害薬投与群において腹腔内への好中球浸潤が抑制されたことの一因になりうると考えられる。
さらに、前年の検討でIFN-γがCRTH2阻害薬投与群での生存率改善に関連している可能性が示唆されたため、IFN-γ産生源を確認するために細胞内染色を行った。LPS投与6時間後の脾細胞を単離し細胞内染色を試みたが、T cellやNK cellのIFNγ発現量に群間差を認めなかった。リンパ球系以外の細胞集団が関与していることが考えられた。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Efficacy and safety of intermittent maintenance therapy after successful treatment of Mycobacterium avium complex lung disease (2019)
  • 著者名/発表者名: T Asakura, T Nakagawa, S Suzuki et al.
  • 雑誌名: Journal of infection and chemotherapy 巻: 25 ページ: 218-221
• [雑誌論文] Obesity worsens the outcome of influenza virus infection associated with impaired type I interferon induction in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Namkoong H, Ishii M, Fujii H, Asami T, Yagi K, Suzuki S et al.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: in Press
• [雑誌論文] Clarithromycin expands CD11b+Gr-1+ cells via the STAT3/Bv8 axis to ameliorate lethal endotoxic shock and post-influenza bacterial pneumonia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Namkoong H1,2, Ishii M1, Fujii H3, Yagi K1, Asami T1, Asakura T1, Suzuki S1, Hegab AE1, Kamata H1, Tasaka S1, Atarashi K4, Nakamoto N5, Iwata S6,7, Honda K4, Kanai T5, Hasegawa N6, Koyasu S4,8, Betsuyaku T1.
  • 雑誌名: PLOS Pathogens 巻: 14(4) 号: 4 ページ: e1006955-e1006955
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1006955
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Therapeutic Strategy for All Pneumonia Patients: A 3-Year Prospective Multicenter Cohort Study Using Risk Factors for Multidrug-resistant Pathogens to Select Initial Empiric Therapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: T Maruyama, T Fujisawa, T Ishida, A Ito, Y Oyamada, K Fujimoto, M Yoshida, H Maeda, N Miyashita, H Nagai, Y Imamura, N Shime, S Suzuki et al.
  • 雑誌名: Clinical Infectious Diseases 巻: in Press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sphingosine 1-phosphate receptor modulator ONO-4641 stimulates CD11b+Gr-1+ cell expansion and inhibits lymphocyte infiltration in the lungs to ameliorate murine pulmonary emphysema. (2018)
  • 著者名/発表者名: T Asakura, M Ishii, H Namkoong, S Suzuki et al.
  • 雑誌名: Mucosal immunology 巻: 6 ページ: 1606-1620
• [雑誌論文] Association between six-minute walk test parameters and the health-related quality of life in patients with pulmonary Mycobacterium avium complex disease (2018)
  • 著者名/発表者名: K Yagi, T Asakura, H Namkoong, S Suzuki et al.
  • 雑誌名: BMC pulmonary medicine 巻: 18 ページ: 114-114
• [雑誌論文] Quantitative assessment of erector spinae muscles in patients with Mycobacterium avium complex lung disease (2018)
  • 著者名/発表者名: T Asakura, Y Yamada, S Suzuki et al.
  • 雑誌名: Respiratory medicine 巻: 145 ページ: 66-72
• [雑誌論文] Aspergillus precipitating antibody in patients with Mycobacterium avium complex lung disease: A cross-sectional study (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Asakura T, Namkoong H, Okamori S, Yagi K, Kamata H, Uwamino Y, Funatsu Y, Nakano Y, Nishimura T, Ishii M, Ebihara T, Betsuyaku T, Hasegawa N
  • 雑誌名: Respiratory Medicine 巻: in Press
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Anti-inflammatory roles of mesenchymal stromal cells during acute Streptococcus pneumoniae pulmonary infection in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Asami T, Ishii M, Namkoong H, Yagi K, Tasaka S, Asakura T, Suzuki S, Kamo T, Okamori S, Kamata H, Zhang H, Hegab AE, Hasegawa N, Betsuyaku T
  • 雑誌名: Cytotherapy 巻: pii: S1465-3249(18)30009-4.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Mycobacterium triplex Pulmonary Disease with Acquired Macrolide Resistance in Immunocompetent Patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuda S, Suzuki S, Morimoto K, Aono A, Nishio K, Asakura T, Sasaki Y, Namkoong H, Nishimura T, Ogata H, Hasegawa N, Kurashima A, Ishii M, Tatsumi K, Mitarai S, Goto H
  • 雑誌名: Clin Microbiol Infect 巻: pii: S1198-743X(17)30713-9
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical characteristics of pulmonary Mycobacterium lentiflavum disease in adult patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Yagi K, Morimoto K, Ishii M, Namkoong H, Okamori S, Asakura T, Suzuki S, Asami T, Uwamino Y, Funatsu Y, Fujiwara H, Kamata H, Nishimura T, Betsuyaku T, Kurashima A, Hasegawa N
  • 雑誌名: Int J Infect Dis 巻: 67 ページ: 65-69
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of chronic Pseudomonas aeruginosa infection on health-related quality of life in Mycobacterium avium complex lung disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Kamata H, Asakura T, Suzuki S, Namkoong H, Yagi K, Funatsu Y, Okamori S, Uno S, Uwamino Y, Fujiwara H, Nishimura T, Ishii M, Betsuyaku T, Hasegawa N
  • 雑誌名: BMC Pulm Med 巻: 17 ページ: 198-198
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of cavity and infiltration on pulmonary function and health-related quality of life in pulmonary Mycobacterium avium complex disease: A 3-dimensional computed tomographic analysis (2017)
  • 著者名/発表者名: Asakura T, Yamada Y, Namkoong H, Suzuki S, Niijima Y, Kamata H, Funatsu Y, Yagi K, Okamori S, Sugiura H, Ishii M, Jinzaki M, Betsuyaku T, Hasegawa N
  • 雑誌名: Respir Med 巻: 126 ページ: 9-16
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Long-term Outcome of Pulmonary Resection for Nontuberculous Mycobacterial Pulmonary Disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Asakura T, Hayakawa N, Hasegawa N, Namkoong H, Takeuchi K, Suzuki S, Ishii M, Betsuyaku T, Abe Y, Ouchi M
  • 雑誌名: Clin Infect Dis 巻: 65 ページ: 244-251
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] アスペルギルス沈降抗体陽性である肺Mycobacterium avium complex症患者の臨床的特徴 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 翔二 他
  • 学会等名: 第58回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] ADAM17 Protects Mice Against Elastase-Induced Emphysema Via Inactivation of CD62L. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shoji Suzuki et al
  • 学会等名: The 58th Annual Meeting of the Japanese Respiratory Society
• [学会発表] ADAM17 protects mice against elastase-induced emphysema via inactivation of CD62L (2018)
  • 著者名/発表者名: Shoji Suzuki et al
  • 学会等名: European Respiratory Society International Congress 2018
• [学会発表] ADAM17が肺気腫発症に与える影響の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 翔二、石井 誠、朝倉 崇徳、南宮 湖、八木 一馬、加茂 徹郎、岡森 慧、鎌田 浩史、堀内 圭輔、長谷川 直樹、別役 智子
  • 学会等名: 第57回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] Protective Role of a Disintegrin and Metalloprotease 17 (ADAM17) in Elastase-Induced Emphysema in Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Ishii M, Asakura T, Namkoong H, Okamori S, Yagi K, Kamata H, Kagawa S, Horiuchi K, Horiuchi K, Hasegawa N, Betsuyaku T
  • 学会等名: The Annual International Conference of American Thoracic Society
  • 国際学会