膵発癌におけるＡｒｉｄ１Ａの機能的役割の解明

• 研究課題/領域番号: 17J05511
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 小川 智 京都大学, 医学研究科, 特別研究員(DC1)
• 研究期間 (年度): 2017-04-26 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円); 2019年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2018年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2017年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
• キーワード: 膵臓癌 / IPMN / クロマチンリモデリング / SWI/SNF複合体

研究実績の概要

我々はこれまでSWI/SNFクロマチンリモデリング因子に注目し、研究を進めてきた。まず、膵特異的にKrasを変異させ、Arid1Aを欠失させたマウスにおいてヒトIPMNと類似した膵嚢胞性病変、膵嚢胞性病変由来発癌が生じ、Arid1AはIPMNおよびIPMN由来膵癌の発生を抑制していることが見出した。しかし、Brg1を欠失したマウスと比較してArid1aを欠失したマウスはIPMN由来膵癌を生じにくい傾向があることがわかった。この差異が生じる要因を探索したところ、Brg1を欠失したIPMNではArid1aを欠失したIPMNよりもmTOR pathwayが増強していることが判明し、mTOR pathwayの増強がIPMNからIPMN由来発癌に重要であると考えられた。
これらの結果をふまえ、mTOR pathwayの上流で抑制的に作用するPtenに注目し、PtenがIPMN、IPMN由来膵癌の発生において果たす機能的役割の解明に取り組んでいる。膵管細胞特異的にPtenを欠失させたマウス(Hnf1βCreERT2; Ptenf/f)と膵腺房細胞特異的Ptenを欠失させたマウス(Ptf1aCreERT2; Ptenf/f)を比較して表現型の違いを確認するとともに、膵管細胞特異的にKrasを変異させ、Ptenを欠失させたマウス(Hnf1βCreERT2; KrasLSL-G12D; Ptenf/f)を作製・解析し、IPMN由来膵癌が生じる機序の解明に取り組んでいる。
これらの結果は診断・治療が困難で、予後不良である膵癌の新たな診断・治療法の開発につながることが期待される。また、IPMN由来膵癌の臨床経過に関しては不明な点も多いが、IPMNから発癌へと進行する機序が明らかになればIPMNの手術適応の決定や発癌予防方法の開発などの一助となる可能性がある。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] 膵発癌におけるクロマチンリモデリング因子の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 福田 晃久, 津田 喬之, 木村 佳人, 荒木 理, 小川 智, 妹尾 浩
  • 雑誌名: 胆と膵 巻: 40 ページ: 297-303
• [雑誌論文] ARID1A Maintains Differentiation of Pancreatic Ductal Cells and inhibits Development of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma in Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshito Kimura, Akihisa Fukuda, Satoshi Ogawa, Takahisa Maruno, Yutaka Takada, Motoyuki Tsuda, Yukiko Hiramatsu, Osamu Araki, Munemasa Nagao, Takaaki Yoshikawa, Kozo Ikuta, Takuto Yoshioka, Zong Wang, Haruhiko Akiyama, Christopher V. Wright, Kyoichi Takaori, Shinji Uemoto, Tsutomu Chiba, Hiroshi Seno
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 3 号: 1 ページ: 30346-9
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2018.03.039
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] SETDB1 IS REQUIRED FOR FORMATION OF PANCREATIC DUCTAL ADENOCARCINOMA BY INHIBITING APOPTOSIS THROUGH REGULATION OF P53 EXPRESSION (2019)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ogawa, Akihisa Fukuda, Motoyuki Tsuda, Yukiko Hiramatsu, Norihiro Goto, Takahisa Maruno, Osamu Araki, Munemasa Nagao, Takaaki Yoshikawa, Makoto Sono, Tomonori, Masuda, Yuichi Fukunaga, Yuki Nakanishi, Yoichi Shinkai, Hiroshi Seno
  • 学会等名: DDW 2019
  • 国際学会
• [学会発表] 膵特異的Setdb1欠損マウスではp53依存性アポトーシスにより膵発癌が抑制される (2019)
  • 著者名/発表者名: 小川 智, 福田 晃久, 薗 誠, 益田 朋典, 福永 裕一, 荒木 理, 吉川 貴章, 長尾 宗政, 後藤 規弘, 平松 由紀子, 津田 喬之, 丸野 貴久, 中西 祐貴, 眞貝 洋一, 妹尾 浩
  • 学会等名: 第50回日本膵臓学会
• [学会発表] Setdb1 is required for formation of pancreatic cancer by inhibiting apoptosis through the regulation of p53 expression (2019)
  • 著者名/発表者名: 小川 智, 福田 晃久, 妹尾 浩
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] AACR annual meeting 2019, Setdb1 deletion protects against formation of pancreatic ductal adenocarcinoma of pancreatic ductal adenocarcinoma through inducing apoptosis and upregulating p53 expression, oral presentation (2019)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ogawa, Akihisa Fukuda, Motoyuki Tsuda, Tomonori Masuda, Makoto Sono, Yuichi Fukunaga, Takaaki Yoshikawa, Osamu Araki, Munemasa Nagao, Norihiro Goto, Yukiko Hiramatsu, Takahisa Maruno, Yoichi Shinkai, Hiroshi Seno
  • 学会等名: AACR annual meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] The functional role of Eset in exocrine pancreatic regeneration and pancreatic cancer initiation (2018)
  • 著者名/発表者名: 小川 智、福田 晃久、津田 喬之、後藤 規弘、平松 由紀子、妹尾 浩
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会