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アミノ酸シグナル調節による運動器疾患の発症制御

研究課題

研究課題/領域番号 17J06262
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 薬理系薬学
研究機関金沢大学

研究代表者

尾崎 翔  金沢大学, 医薬保健学総合研究科, 特別研究員(DC1)

研究期間 (年度) 2017-04-26 – 2020-03-31
研究課題ステータス 完了 (2019年度)
配分額 *注記
3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
2019年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2018年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2017年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
キーワードアミノ酸トランスポーター / 破骨細胞分化調節 / 骨組織 / アミノ酸シグナル / mTOR Complex 1
研究実績の概要

これまでの実験から、Cre-loxPシステムにより破骨細胞特異的にL型中性アミノ酸トランスポーターLAT1を欠損させた遺伝子改変マウス(Slc7a5欠損マウス)は、大腿骨と脊椎における骨量の減少および破骨細胞の活性化を示すことが明らかとなった。このマウスにアミノ酸感受性セリンスレオニンキナーゼであるmTOR Complex 1 (mTORC1)のサプレッサーとして知られているTsc1遺伝子のヘテロ欠損を導入したところ、Slc7a5欠損マウスで認められた表現型が回復することが示された。以上のことから、破骨細胞に発現するLAT1はmTORC1を介して破骨細胞の機能制御に関与していると考えられたが、そのメカニズムについては明らかになっていなかった。そこで、令和元年度はin vitro実験により、そのメカニズムを解明することを目指した。
Slc7a5flox/floxマウス由来の破骨前駆細胞にCreを発現するレトロウイルスを導入した後、破骨細胞分化誘導因子RANKL曝露による分化誘導を行った。empty vector導入群と比較したところ、成熟破骨細胞への分化が亢進することが分かった。我々はLAT1が破骨細胞の分化調節に関与していると考え、破骨細胞分化に必須の転写調節因子NFATc1の細胞質内および核内発現量を解析した。その結果、Slc7a5欠損細胞において、両者のNFATc1発現量が上昇していることが示された。詳細なメカニズムを調べたところ、Slc7a5欠損細胞ではmTORC1下流のリン酸化酵素Aktの活性化と、それに伴うGSK-3βの不活性化を介してNFATc1の核内移行が促進される可能性を見出した。さらに、転写調節因子NF-κBの核内移行がSlc7a5欠損細胞において促進されていることを示した。以上2種の経路によりLAT1が破骨細胞の分化調節に関与している可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(3件)
  • 2019 実績報告書
  • 2018 実績報告書
  • 2017 実績報告書
  • 研究成果

    (1件)

すべて 2019

すべて 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 オープンアクセス 1件)

  • [雑誌論文] The L-type amino acid transporter LAT1 inhibits osteoclastogenesis and maintains bone homeostasis through the mTORC1 pathway2019

    • 著者名/発表者名
      Ozaki Kakeru、Yamada Takanori、Horie Tetsuhiro、Ishizaki Atsushi、Hiraiwa Manami、Iezaki Takashi、Park Gyujin、Fukasawa Kazuya、Kamada Hikari、Tokumura Kazuya、Motono Mei、Kaneda Katsuyuki、Ogawa Kazuma、Ochi Hiroki、Sato Shingo、Kobayashi Yasuhiro、Shi Yun-Bo、Taylor Peter M.、Hinoi Eiichi
    • 雑誌名

      Science Signaling

      巻: 12 号: 589 ページ: 589-589

    • DOI

      10.1126/scisignal.aaw3921

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著

URL: 

公開日: 2017-05-25   更新日: 2024-03-26  

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