異なるタウオパチー神経変性疾患に特異的なタウのリン酸化解析と発症因子の解明

• 研究課題/領域番号: 17J06398
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所 (2019); 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構 (2017-2018)
• 研究代表者: 木村 妙子 公益財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 研究員
• 研究期間 (年度): 2017-04-26 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: Tau / タウオパチー / 脳外傷性損傷 / 炎症 / モデルマウス / タウ / 認知症 / PET / MRI / イメージング / タウ伝播 / タウPET

研究実績の概要

昨年度まで放射線医学総合研究所に在籍し、新たなタウのPETリガンドを用い、タウオパチーモデルマウスのPET解析を行った。世界で初めてアルツハイマー病以外のタウオパチーでタウの凝集体を可視化することができ、その成果は現在論文投稿直前となっている。
2019年４月より、タウオパチーの一つである脳外傷性損傷(TBI)を対象に、タウの脳内での凝集と伝播の研究を行うために、東京都医学総合研究所に移動した。本研究の目的は、TBIにおける神経変性の分子的メカニズムを明らかにして、TBIの発症予防や進行抑制方法の開発に貢献することである。人が受ける脳への衝撃を再現することができるCHIMERAという新たな装置を用いて、TBIマウスモデルを用いて実験を行なった。世界でも新しい実験であり、条件検討から開始した。現在、脳損傷により炎症が起こることを確認しており、脳室拡大という新たな組織学的変化も見出し、研究手法は確立したと思われる。今後、TBIによる炎症とタウとの関連についてより詳しい検討、TBIモデルを用いたタウ伝播メカニズムの解析を行う。タウ病変に関する新たな発見が期待される。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Tau isoform expression and phosphorylateion in marmotset brains. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sharma G, Huo A, Kimura T, Shiozawa S, Kobayashi R, Sahara N, Ishibashi M, Ishigaki S, Saito T, Ando K, Murayama S, Hasegawa M, Sobue G, Okano H, Hisanaga SI.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 26;294(30) ページ: 11433-11444
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathological progression induced by the frontotemporal dementia-associated R406W tau mutation in patient-derived iPSCs. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Shiozawa S, Tsuboi D, Amano M, Watanabe H, Maeda S, Kimura T, Yoshimatsu S, Kisa F, Karch CM, Miyasaka T, Takashima A, Sahara N, Hisanaga S, Ikeuchi T, Kaibuchi K, Okano H
  • 雑誌名: Stem Cell Reports. 巻: 8;13(4) ページ: 684-699
• [雑誌論文] Biochemical Properties of Pathology-Related Tau Species in Tauopathy Brains: An Extraction Protocol for Tau Oligomers and Aggregates (2018)
  • 著者名/発表者名: Sahara Naruhiko、Kimura Taeko
  • 雑誌名: Methods Mol Biol 巻: 1007 ページ: 435-445
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-7816-8_26
  • ISBN: 9781493978151, 9781493978168
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tau Fibril Formation in Cultured Cells Compatible with a Mouse Model of Tauopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Gen、Matsumoto Kazuki、Kimura Taeko、Suhara Tetsuya、Higuchi Makoto、Sahara Naruhiko、Mori Nozomu
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 19 号: 5 ページ: 1497-1497
  • DOI: 10.3390/ijms19051497
  • NAID: 120006988072
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Isoform-independent and -dependent phosphorylation of microtubule-associated protein tau in mouse brain during postnatal development. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tuerde, D., Kimura, T., Miyasaka, T., Furusawa, K., Shimozawa, A., Hasegawa, M., Ando, A., Hisanaga, S.
  • 雑誌名: J. Biol, Chem. 巻: 293 号: 5 ページ: 1781-1793
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.798918
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phospho-Tau Bar Code: Analysis of Phosphoisotypes of Tau and Its Application to Tauopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Sharma G, Ishiguro K, Hisanaga SI
  • 雑誌名: Front Neurosci 巻: 12 ページ: 44-44
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo regulation of glycogen synthase kinase 3β activity in neurons and brains. (2017)
  • 著者名/発表者名: Krishnankutty, A., Kimura, T., Saito, T., Aoyagi, K., Asada, A., Takahashi, S., Ando, K., Ohara-Imaizumi, M., Ishiguro, K., Hisanaga, S.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 8602-8602
  • DOI: 10.1038/s41598-017-09239-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 複雑怪奇なリン酸化タンパク質タウのPhos-tag解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 木村 妙子、久永 眞市
  • 雑誌名: 電気泳動 巻: 61 号: 2 ページ: 49-52
  • DOI: 10.2198/electroph.61.49
  • NAID: 130006207357
  • ISSN: 2189-2628, 2189-2636
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] [18F]PM-PBB3 PET imaging of Tau deposition in the tauopathy model mice. poster presentation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Taeko Kimura, Chie Seki, Kazuaki Sampei, Jun Maeda, Maiko Ono, Tetsuya Suhara, Ming-Rong Zhang, Naruhiko Sahara and Makoto Higuchi
  • 学会等名: The 29th international symposium on cerebral blood flow, metabolism and function. The 14th international conference on quantification of Brain function with PET.
  • 国際学会
• [学会発表] Phospho-Tau Bar Code: Analysis of Phosphoisotypes of Tau and Its Application to Tauopathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: 木村妙子
  • 学会等名: 第40回日本生物学的精神医学会 第61回日本神経化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] タウモデルマウスを用いた新規タウPETリガンド[18F]PM-PBB3の有用性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 木村妙子
  • 学会等名: 新学術領域研究 脳タンパク質老化と認知症制御 第８回班員会議・第４回リトリート
• [学会発表] タウモデルマウスを用いた新規タウPETリガンド[18F]PM-PBB3の有用性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 木村妙子
  • 学会等名: 第37回日本認知症学会学
• [学会発表] Development of in vivo imaging platform for investigating pathological tau propagation (2017)
  • 著者名/発表者名: 木村妙子、佐原成彦
  • 学会等名: 新学術領域研究「脳タンパク質老化と認知症制御」第2回国際シンポジウム
  • 国際学会
• [学会発表] 複雑怪奇なリン酸化タンパク質タウのPhos-Tag解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 木村妙子、久永眞市
  • 学会等名: 第68回日本電気泳動学会総会
  • 招待講演