| 研究課題/領域番号 |
17J06806
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| 研究種目 |
特別研究員奨励費
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 国内 |
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| 研究分野 |
獣医学
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
吉竹 涼平 (2017-2018) 東京大学, 農学生命科学研究科, 特別研究員(DC1)
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| 特別研究員 |
吉竹 涼平 (2019) 東京大学, 農学生命科学研究科, 特別研究員(DC1)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-26 – 2020-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2019年度)
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| 配分額 *注記 |
2,500千円 (直接経費: 2,500千円)
2019年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2018年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2017年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
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| キーワード | BRAF遺伝子変異 / 犬移行上皮癌 / COX2 / プロスタグランジン / MAPK経路 / EGFR / ドライバー変異 / 薬剤抵抗性 |
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| 研究実績の概要 |
本年度は前年度に得られた結果を基にcTCCにおける①COX2/PGE2の過剰発現とp38・JNK経路の関連、および②BRAF変異の腫瘍の増殖・生存への影響とEGFR分子の関与について検討した。
①に関しては、BRAF変異cTCCは無血清培養下でもERKのリン酸化を示した一方でCOX2発現は示さず、血清添加後からCOX2発現とp38・JNKのリン酸化を生じた。またこの時、Pan-RAFおよびp38阻害によりCOX2発現は低下したが、JNK阻害時にはCOX2発現は上昇した。一方、いずれの条件下でもCOX1発現は変化しなかった。以上から、BRAF変異cTCCのCOX2/PGE2の過剰発現において、p38は何らかの外部刺激に対するCOX2の誘導に、RAF/MEK/ERK経路は誘導されたCOX2の安定化に寄与する可能性が示された。また、JNKはCOX非依存的にPGE2産生を制御することが示唆された。
②に関しては、BRAF/EGFR阻害薬の併用によりBRAF変異型株で相乗的な増殖抑制効果が認められた。また、BRAF阻害薬添加により細胞周期の停止を認め、EGFR阻害薬との併用によりさらにその効果が増強された。さらに、両阻害薬の併用はBRAF阻害により生じるERKの再活性化とAKTの活性化を抑制し、アポトーシスを誘導した。BRAF変異cTCCの異種移植マウスモデルにおいても、腫瘍体積の有意な減少は認められなかったものの、両阻害薬の併用により細胞増殖抑制とアポトーシス誘導を認めた。
よってこれまでの結果と合わせて、cTCCにおいてBRAF変異は細胞増殖・生存に重要なERK経路の活性化に関与し、cTCCの特徴であるCOX2/PGE2の過剰発現についても重要な役割を果たすことが示唆された。またBRAF阻害薬とEGFR阻害薬の併用によりcTCCの細胞増殖・生存を制御できる可能性が示された。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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