| 研究課題/領域番号 |
17J07454
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| 研究種目 |
特別研究員奨励費
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 国内 |
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| 研究分野 |
腫瘍生物学
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| 研究機関 | 奈良先端科学技術大学院大学 |
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研究代表者 |
伊藤 秀矩 奈良先端科学技術大学院大学, バイオサイエンス研究科, 特別研究員(DC2)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-26 – 2019-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2018年度)
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| 配分額 *注記 |
1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
2018年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2017年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
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| キーワード | 急性骨髄性白血病 / がん代謝 / AML / 白血病幹細胞 |
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| 研究実績の概要 |
本研究において、COP1-Trib1を介したAML発症に重要な増殖・分化制御因子C/EBPalphaの協調因子として、代謝因子Aを新規に同定した。これにより、COP1-Trib1は、C/EBPalphaだけではなく、因子Aのタンパク質分解を誘導することで、AML細胞特有の代謝リプログラミングを誘導し、正常な造血前駆細胞から白血病幹細胞へ機能転換を果たすことが考えられた。そこで、COP1-Trib1の結合領域に点変異を加えた因子A変異体を導入し、AML細胞特異的代謝機構を崩すことで、AMLの発症・悪性化を抑制できるか検証した。実際に、因子A変異体をCOP1-Trib1と共発現させたマウス骨髄細胞では、COP1-Trib1によって惹起される増殖促進効果が顕著に抑制され、細胞内の活性酸素種（ROS）レベルが上昇することを見出した。さらに、COP1-Trib1を介したAML発症マウスモデルの解析では、因子A変異体を共発現させることで、AMLの発症を有意に遅延させると同時に、AML細胞の分化促進効果が認められた。これらの結果から、因子Aは、COP1-Trib1を介したAML細胞特有の代謝リプログラミングを誘導するキー分子の一つであり、AML細胞の細胞がん化に重要な役割を果たしていることが明らかとなった。すなわち、COP1-Trib1からの分解作用を受けにくい因子A変異体や、因子Aの分解を抑制する分子標的薬は、AML細胞内での因子Aタンパク質発現レベルを維持させ、AML細胞特異的代謝機構を崩すことで、AMLの発症・悪性化を抑制できる可能性がある。さらに、因子Aはあらゆるがん細胞で発現が確認されていることから、AML以外の固形がんへの展開も考えられ、増殖・分化の制御だけでは抑えられない“がん”に対して、代謝の側面から“がん細胞の兵糧攻め”を狙う重要な標的因子となることが期待される。
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| 現在までの達成度 (段落) |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
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