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癌細胞の低酸素応答と放射線抵抗性を担う新規遺伝子の機能解析と治療・画像化への展開

研究課題

研究課題/領域番号 17J07699
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 放射線科学
研究機関東京大学

研究代表者

子安 翔  東京大学, 先端科学技術研究センター, 特別研究員(SPD)

研究期間 (年度) 2017-04-26 – 2020-03-31
研究課題ステータス 完了 (2018年度)
配分額 *注記
11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円)
2018年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2017年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
キーワード悪性腫瘍 / 浸潤 / 低酸素 / HIF-1 / 転写因子 / 腫瘍 / がん抑制遺伝子
研究実績の概要

まず、HPF-4のN末端部で、二量体形成に重要なドメインを同定した。HPF-4と相同性の高いhMN (human myeloneurin) というタンパクがすでに結晶構造を解析できるため、ホモロジーモデリングの手法を用いて、HPF-4での構造を推定し、二量体形成に重要であろうアミノ酸として、8-11 番目のアミノ酸残基に着目した。同部位をアラニンで置換した変異体タンパク(HPF-4 4A)をコードするプラスミドを作成して、共免疫沈降法およびHIF-1の転写活性化能を評価するレポーター遺伝子をもちいて検証したところ同アラニン置換変異体は二量体を形成することができず、その結果HIF-1活性化能も持たないことが確認できた。レンチウイルスを用いてHPF-4 4AをHCT116 p53 欠失株に安定的に導入した癌細胞を樹立し、同細胞を免疫不全マウスに移植して作成した腫瘍を用いて腫瘍増大速度を野生型HPF-4と比較したところ、4A変異体はコントロールベクターのみ導入した細胞と同程度の腫瘍増大速度であり、野生型で見られる増大速度の上昇は見られなかった。
次に、HPF-4に結合して、その活性を阻害する化合物の設計を以下の二種類の方法で試みた。A.様々な長さでC末端を欠失させた変異体を作成するプラスミドを作成し、それらを細胞に導入してタンパク発現させ、そのうちから結合阻害活性を持つものをスクリーニングした。B. MD計算で、野生型タンパク(homodimer を形成可能)と、4アミノ酸のアラニン置換体(homodimer を形成不可能)とで、安定性の変化するアミノ酸領域を同定する。その結果を踏まえ、N末端部と同一の配列を持つポリペプタイドを作成した。
結果、両方の方法で、野生型HPF-4を阻害する化合物のモデルを得ることができた。

現在までの達成度 (段落)

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

今後の研究の推進方策

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2018 実績報告書
  • 2017 実績報告書
  • 研究成果

    (11件)

すべて 2019 2018 2017 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 5件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 2件)

  • [国際共同研究] University of Oxford/Imperial College London(英国)

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [雑誌論文] Thoracoscopic Resection of Fluorodeoxyglucose-Avid Mediastinal Lymph Nodes Associated with Advanced Ovarian Carcinoma.2019

    • 著者名/発表者名
      Hamaji M, Yamaguchi K, Koyasu S, Date H.
    • 雑誌名

      Thorac Cardiovasc Surg.

      巻: 67 号: 08 ページ: 692-696

    • DOI

      10.1055/s-0038-1667325

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] HIF-1-Dependent Reprogramming of Glucose Metabolic Pathway of Cancer Cells and Its Therapeutic Significance2019

    • 著者名/発表者名
      Nagao Ayako、Kobayashi Minoru、Koyasu Sho、Chow Christalle C. T.、Harada Hiroshi
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 20 号: 2 ページ: 238-238

    • DOI

      10.3390/ijms20020238

    • NAID

      120006778264

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Effects of diffusion time on non-Gaussian diffusion and intravoxel incoherent motion (IVIM) MRI parameters in breast cancer and hepatocellular carcinoma xenograft models2018

    • 著者名/発表者名
      Iima Mami、Nobashi Tomomi、Imai Hirohiko、Koyasu Sho、Saga Tsuneo、Nakamoto Yuji、Kataoka Masako、Yamamoto Akira、Matsuda Tetsuya、Togashi Kaori
    • 雑誌名

      Acta Radiologica Open

      巻: 7 号: 1 ページ: 1-8

    • DOI

      10.1177/2058460117751565

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] The influence of elevated hormone levels on physiologic accumulation of 68Ga-DOTATOC2018

    • 著者名/発表者名
      Watanabe Masao、Nakamoto Yuji、Koyasu Sho、Ishimori Takayoshi、Yasoda Akihiro、Togashi Kaori
    • 雑誌名

      Annals of Nuclear Medicine

      巻: 32 号: 3 ページ: 191-196

    • DOI

      10.1007/s12149-018-1233-4

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Regulatory mechanisms of hypoxia-inducible factor 1 activity: Two decades of knowledge2018

    • 著者名/発表者名
      Koyasu Sho、Kobayashi Minoru、Goto Yoko、Hiraoka Masahiro、Harada Hiroshi
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 109 号: 3 ページ: 560-571

    • DOI

      10.1111/cas.13483

    • NAID

      120006454672

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] A circadian clock gene, PER2, activates HIF-1 as an effector molecule for recruitment of HIF-1α to promoter regions of its downstream genes2017

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi Minoru、Morinibu Akiyo、Koyasu Sho、Goto Yoko、Hiraoka Masahiro、Harada Hiroshi
    • 雑誌名

      The FEBS Journal

      巻: 284 号: 22 ページ: 3804-3816

    • DOI

      10.1111/febs.14280

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] p53機能欠失下で作用する新規のHIF-1活性化因子HPF-4について.2018

    • 著者名/発表者名
      子安翔、毛受暁史、原田浩.
    • 学会等名
      第77回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] HPF-4: the novel gene that links p53-deficiency to HIF-1 and induces malignant phenotypes of cancer cells2018

    • 著者名/発表者名
      Sho Koyasu1, Akiyo Morinibu, Toshi Menju, Shoichiro Horita, Ester M Hammond, Hiroshi Ishikita and Hiroshi Harada.
    • 学会等名
      The 2nd International Symposium on Radiation Therapeutics and Biology
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] HPF-4 functionally and mechanistically links p53-deficiency to HIF-1 and increases invasiveness of cancer cells.2017

    • 著者名/発表者名
      Koyasu S, Morinibu A, Menju T, Horita S, Hammond EM, Harada H.
    • 学会等名
      33rd International Symposium of Radiation Biology Center.
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] がん細胞の浸潤転移にかかわる新規 HIF-1 活性化因子 HPF-4 について2017

    • 著者名/発表者名
      子安翔、原田浩
    • 学会等名
      第76日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書

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公開日: 2017-05-25   更新日: 2024-03-26  

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