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神経疾患発症におけるリソソーム系タンパク質分解の関与解明

研究課題

研究課題/領域番号 17J08433
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 薬理系薬学
研究機関熊本大学

研究代表者

佐藤 正寛  熊本大学, 大学院薬学教育部, 特別研究員(DC1)

研究期間 (年度) 2017-04-26 – 2020-03-31
研究課題ステータス 完了 (2019年度)
配分額 *注記
2,500千円 (直接経費: 2,500千円)
2019年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2018年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2017年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
キーワードautophagy / LAMP2A / motor dysfunction / microautophagy / Parkinson's disease / glucocerebrosidase / neuron / halotag / adeno-associated virus
研究実績の概要

細胞内タンパク質分解系は不要タンパク質を除去することで細胞内恒常性維持に重要な役割を果たしており,この破綻は神経変性疾患など様々な疾患の発症・進行に繋がるとされている.特に細胞増殖をしない神経細胞において,不要タンパク質の除去は細胞生存に深く関わっている.私は細胞内タンパク質分解系の中で現在あまり研究の進んでいないシャペロン介在性オートファジー (CMA) に着目した.
LAMP2Aはリソソーム膜上に局在する1回膜貫通型のタンパク質であり,CMA活性に関与する最も重要な制御因子である.最近,我々はいくつかの脊髄小脳失調症モデル細胞においてCMA活性が低下することを明らかとし,CMA活性の低下が脊髄小脳失調症様の運動機能障害を引き起こすと想定した.そこで,4週齢のマウスの小脳にCMA活性を低下させる目的でAAV-GFP-LAMP2A miRNA及び比較対象としてAAV-GFP-Negative miRNAを投与した.マウス運動機能を検討したところ,LAMP2Aノックダウン群では,投与から8週目以降で歩行距離の減少及び踏み外し回数の増加がみられた.また,8週目でみられた運動機能障害はそれ以降でさらに増悪する傾向であった.また,投与後12週目においてマウス小脳冠状切片を作製し,免疫染色により組織学的解析を行ったところGFP陽性細胞周辺で小脳神経細胞の脱落及び分子層の萎縮が認められた.GFP陽性細胞周辺ではさらに,ミクログリアやアストロサイト活性化しており二次的に神経細胞の脱落が誘導されている可能性も考えられる.以上の結果より,LAMP2AのノックダウンによるCMA活性の低下は小脳において神経細胞の脱落や委縮に伴う運動機能障害を引き起こすことが示唆された.本研究結果はタンパク質分解系の一つであるCMA活性の低下が運動機能障害を伴う疾患へ関与する可能性を示した重要な知見である.

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(3件)
  • 2019 実績報告書
  • 2018 実績報告書
  • 2017 実績報告書
  • 研究成果

    (18件)

すべて 2019 2018 2017

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (14件) (うち国際学会 2件)

  • [雑誌論文] Rapamycin activates mammalian microautophagy2019

    • 著者名/発表者名
      Sato Masahiro、Seki Takahiro、Konno Ayumu、Hirai Hirokazu、Kurauchi Yuki、Hisatsune Akinori、Katsuki Hiroshi
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences

      巻: 140 号: 2 ページ: 201-204

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2019.05.007

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] d-Cysteine promotes dendritic development in primary cultured cerebellar Purkinje cells via hydrogen sulfide production.2018

    • 著者名/発表者名
      Seki T, Sato M, Konno A, Hirai H, Kurauchi Y, Hisatsune A, Katsuki H
    • 雑誌名

      Mol Cell Neurosci

      巻: 93 ページ: 36-47

    • DOI

      10.1016/j.mcn.2018.10.002

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Lysosomal dysfunction and early glial activation are involved in the pathogenesis of spinocerebellar ataxia type 21 caused by mutant transmembrane protein 240.2018

    • 著者名/発表者名
      Seki T, Sato M, Kibe Y, Ohta T, Oshima M, Konno A, Hirai H, Kurauchi Y, Hisatsune A, Katsuki H
    • 雑誌名

      Neurobiol Dis

      巻: 120 ページ: 34-50

    • DOI

      10.1016/j.nbd.2018.08.022

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Involvement of exosomes in dopaminergic neurodegeneration by microglial activation in midbrain slice cultures.2018

    • 著者名/発表者名
      Tsutsumi R, Hori Y, Seki T, Kurauchi Y, Sato M, Oshima M, Hisatsune A, Katsuki H.
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 511 号: 2 ページ: 427-433

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2019.02.076

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] マウス小脳神経細胞におけるLAMP2Aのノックダウンは運動機能障害を誘導する2019

    • 著者名/発表者名
      Sato M, Ohta T, Seki T, Konno A, Hirai H, Kurauchi Y, Katsuki H
    • 学会等名
      第42回分子生物学会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] Motor dysfunction is triggered by miRNA-mediated knockdown of LAMP2A in mouse cerebellar neurons2019

    • 著者名/発表者名
      Sato M, Ohta T, Seki T, Konno A, Hirai H, Kurauchi Y, Katsuki H
    • 学会等名
      第93回日本薬理学会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] Effect of glucocorticoids on chaperone-mediated autophagy and microautophagy2018

    • 著者名/発表者名
      Sato M, Seki T, Konno A, Hirai H, Kurauchi Y, Hisatsune A, Katsuki H
    • 学会等名
      18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] グルココルチコイドがシャペロン介在性オートファジー及びミクロオートファジーに及ぼす影響2018

    • 著者名/発表者名
      佐藤正寛,関貴弘,今野歩,平井宏和,倉内祐樹,久恒昭哲,香月博志
    • 学会等名
      第41 回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] シャペロン介在性オートファジー及びミクロオートファジーの新規活性評価法の開発と活性調節薬の探索2018

    • 著者名/発表者名
      佐藤正寛,関貴弘,今野歩,平井宏和,倉内祐樹,久恒昭哲,香月博志
    • 学会等名
      創薬技術検討会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] グルココルチコイドがシャペロン介在性オートファジー及びミクロオートファジーに及ぼす影響2018

    • 著者名/発表者名
      佐藤正寛,関貴弘,今野歩,平井宏和,倉内祐樹,久恒昭哲,香月博志
    • 学会等名
      生体機能と創薬シンポジウム
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] グルココルチコイドがシャペロン介在性オートファジー及びミクロオートファジーに及ぼす影響2018

    • 著者名/発表者名
      佐藤正寛,関貴弘,今野歩,平井宏和,倉内祐樹,久恒昭哲,香月博志
    • 学会等名
      第29回日本レチノイド研究会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] グルコセレブロシダーゼ阻害がシャペロン介在性オートファジー及びミクロオートファジーに及ぼす影響2018

    • 著者名/発表者名
      佐藤正寛,関貴弘,倉内祐樹,久恒昭哲,香月博志
    • 学会等名
      第41回日本分子生物学会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] Establishment of a novel method to assess the activities of microautophagy and chaperone-mediated autophagy,2018

    • 著者名/発表者名
      Sato M, Seki T, Konno A, Hirai H, Kurauchi Y, Hisatsune A, Katsuki H
    • 学会等名
      American society of Cell Biology 2018
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] デキサメタゾンがシャペロン介在性オートファジー及びミクロオートファジーに及ぼす影響2017

    • 著者名/発表者名
      佐藤正寛,関貴弘,今野歩,平井宏和,倉内祐樹,久恒昭哲,香月博志
    • 学会等名
      2017年度生命科学系学会合同年次大会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] D-cysteineが初代培養小脳プルキンエ細胞の樹状突起発達に及ぼす影響2017

    • 著者名/発表者名
      関貴弘,佐藤正寛,今野歩,平井宏和,倉内祐樹,久恒昭哲,香月博志
    • 学会等名
      2017年度生命科学系学会合同年次大会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] デキサメタゾンがシャペロン介在性オートファジー及びミクロオートファジーに及ぼす影響2017

    • 著者名/発表者名
      佐藤正寛,関貴弘,今野歩,平井宏和,倉内祐樹,久恒昭哲,香月博志
    • 学会等名
      第47回日本神経精神薬理学会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] ラパマイシンは哺乳細胞におけるミクロオートファジーを活性化する2017

    • 著者名/発表者名
      佐藤正寛,関貴弘,今野歩,平井宏和,倉内祐樹,久恒昭哲,香月博志
    • 学会等名
      第40回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 脊髄小脳失調症の原因となる変異trnsmembrane protein 240は細胞内脂質代謝と小脳プルキンエ細胞の形態を調節する2017

    • 著者名/発表者名
      関貴弘,佐藤正寛,大島睦,佐藤正寛,関貴弘,今野歩,平井宏和,倉内祐樹,久恒昭哲,香月博志
    • 学会等名
      第40回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書

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公開日: 2017-05-25   更新日: 2024-03-26  

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