免疫応答ががんの進化に与える影響の解明とその制御に基づく新規治療開発

• 研究課題/領域番号: 17J09900
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 冨樫 庸介 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター 免疫トランスレーショナルリサーチ分野, 特別研究員(PD)
• 研究期間 (年度): 2017-04-26 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2017年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: がん免疫編集 / 体細胞変異 / T細胞 / インターフェロンγ

研究実績の概要

腫瘍に対する免疫応答が、がんの進化・腫瘍不均一性に与える影響、すなわち腫瘍のゲノムを編集し悪性化や治療の耐性化に寄与するかどうかを明らかにする目的で、まず活性化したT細胞と腫瘍細胞株とを共培養した場合に上昇してくる遺伝子について解析を行った。共培養の系では特徴的な遺伝子群がコントロールに比較して腫瘍側で上昇しており、その遺伝子群は変異の誘導などにも関わっている可能性が考えられた。カラムを用いて共培養しても同様の結果が得あれらたため、液性因子に注目した。活性化したT細胞が分泌する液性因子としてはインターフェロンγやTNFα、IL-2などが有名であり、それぞれ中和抗体を用いてブロックしたところ、その遺伝子群の発現上昇はインターフェロンγ抗体により阻害された。そこでマウスモデルを用いてB16細胞株のgp100というがん抗原に対して特異的なTCRを持つpMEL-1マウスを使用してこの遺伝子群の上昇を解析したところ、野生型マウスに比べてpMEL-1マウスのほうがこれら遺伝子群の上昇が認められ、さらにインターフェロンγノックアウトマウスとpMEL-1マウスをかけあわせて同様の実験を行ったところ、遺伝子群の上昇がキャンセルされた。今後実際にこれら遺伝子群を強制発現もしくはノックダウンした場合に腫瘍細胞の遺伝子異常にどのような影響を与えるかを解析する予定である。
また実際の臨床検体の解析でもこれら遺伝子群と免疫応答に関わる遺伝子群の発現状況が正の相関を認め、TCGAといった公共データベースでも同様の傾向が見られた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

In vitroの解析はほぼ終了し、マウスモデルでも確認でき、さらに臨床検体のデータでも同様の結果が示されており、おおむね順調に進展している。

今後の研究の推進方策

同定した遺伝子群について強制発現株、ノックダウン株を作成し、実際に腫瘍がどのように進化していくかを検証する予定である。さらに抗PD-1抗体の効果についても実験におり検証する予定である。
また不均一性を評価するために病理スライドの免疫細胞浸潤を評価し、マイクロダイセクションでDNA/RNAを抽出し同様な遺伝子群の変化について解析予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Suppression from beyond the grave (2017)
  • 著者名/発表者名: Togashi Yosuke、Nishikawa Hiroyoshi
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 18 号: 12 ページ: 1285-1286
  • DOI: 10.1038/ni.3870
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor Immune Microenvironment and Nivolumab Efficacy in EGFR Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer Based on T790M Status After Disease Progression During EGFR-TKI Treatment (2017)
  • 著者名/発表者名: K. Haratani, H. Hayashi*, T. Tanaka, H. Kaneda, Y. Togashi, K. Sakai, K. Hayashi, S. Tomida, Y. Chiba, K. Yonesaka, Y. Nonagase, T. Takahama, J. Tanizaki, K. Tanaka, T. Yoshida, K. Tanimura, M. Takeda, H. Yoshioka, T. Ishida, T. Mitsudomi, K. Nishio and K. Nakagawa
  • 雑誌名: Annals of Oncology 巻: in press 号: 7 ページ: 1532-1539
  • DOI: 10.1093/annonc/mdx183
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clinical significance of Akt2 in advanced pancreatic cancer treated with erlotinib. (2017)
  • 著者名/発表者名: Banno E, Togashi Y, de Velasco MA, Mizukami T, Nakamura Y, Terashima M, Sakai K, Fujita Y, Kamata K, Kitano M, Kudo M, Nishio K
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 50 号: 6 ページ: 2049-2058
  • DOI: 10.3892/ijo.2017.3961
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of irreversible EGFR-TKIs for the uncommon secondary resistant EGFR mutations L747S, D761Y, and T854A. (2017)
  • 著者名/発表者名: Chiba M, Togashi Y, Bannno E, Kobayashi Y, Nakamura Y, Hayashi H, Terashima M, De Velasco MA, Sakai K, Fujita Y, Mitsudomi T, Nishio K.
  • 雑誌名: BMC Cancer. 巻: 17 号: 1 ページ: 281-281
  • DOI: 10.1186/s12885-017-3263-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regulatory T Cells: Molecular and Cellular Basis for Immunoregulation (2017)
  • 著者名/発表者名: Togashi Yosuke、Nishikawa Hiroyoshi
  • 雑誌名: Current Topics Microbiology and Immunology 巻: 410 ページ: 3-27
  • DOI: 10.1007/82_2017_58
  • ISBN: 9783319689289, 9783319689296
  • 査読あり
• [学会発表] Innate control of antitumor immunity by cancer cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Togashi Yosuke
  • 学会等名: The 33th Nagoya International Cancer Treatment Symposium
  • 招待講演
• [学会発表] Translational Research of Cancer Immunology in Gastric Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Togashi Yosuke
  • 学会等名: 胃癌学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Clinicopathological, genomic and immunological features of hyperprogressive disease during PD-1 blockade in gastric cancer patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Togashi Yosuke, Kamada Takahiro, Sasaki Akinori, Nakamura Yoshiaki, Fukuoka Shota, Tada Yasuko, Kawazoe Akito, Shitara Kohei, Nishikawa Hiroyoshi
  • 学会等名: ASCO
  • 国際学会
• [学会発表] Control of immune suppressive cells for effective cancer therapy (2017)
  • 著者名/発表者名: Togashi Yosuke
  • 学会等名: アジア太平洋癌学会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Translational Research for predictive biomarkers and novel cancer immunotherapies beyond PD-1/PD-L1 blockade therapies (2017)
  • 著者名/発表者名: Togashi Yosuke
  • 学会等名: 日本臨床腫瘍学会総会
  • 招待講演