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DUX4融合遺伝子陽性B細胞性急性リンパ性白血病の病態解明

研究課題

研究課題/領域番号 17J10130
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 腫瘍生物学
研究機関東京大学

研究代表者

田中 庸介  東京大学, 大学院医学系研究科, 特別研究員(DC1)

研究期間 (年度) 2017-04-26 – 2020-03-31
研究課題ステータス 完了 (2019年度)
配分額 *注記
2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
2019年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2018年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2017年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
キーワード急性リンパ性白血病 / エピゲノム / 転写活性
研究実績の概要

本研究はDUX4融合遺伝子を有する白血病におけるDUX4融合遺伝子の機能の解明を目標としている。昨年度までの研究では急性リンパ性白血病(ALL)におけるDUX4融合遺伝子の転写活性についてRNA-seq,ChIP-seq,ATAC-seqを用いて検討した。
本年度はDUX4融合遺伝子を持つ白血病細胞株NALM6を用いたRNA-seq, ChIP-seq, ATAC-seqを統合した解析を行った。まずATAC-seqでDUX4-IGHノックダウン前とノックダウン後のクロマチン状態を比較した際にATACのピークが増加する領域の結合モチーフを調べたところ、B細胞の分化に関わる転写因子の結合モチーフが多く認められた。それらの発現はDUX4-IGHノックダウン前後で上昇しており、臨床検体でも同様のパターンを認め、DUX4-IGHによるこれらの分化関連遺伝子の発現抑制が分化抑制に関連していることが示唆された。また、DUX4融合蛋白によるスーパーエンハンサー制御を検討した。スーパーエンハンサーを有する遺伝子のうち、DUX4融合蛋白の存在によって発現が亢進し、DUX4-IGHノックダウン前後で顕著にヒストンマークおよびATACシグナルが変化する遺伝子を同定した。この遺伝子のノックダウン、あるいは遺伝子がコードする蛋白の阻害剤投与でNALM6の増殖が低下することも確認しており、DUX4-IGHの標的ターゲットの一つと考えられた。また、昨年度から検討している、DUX4-IGHと結合するエピジェネティック制御に関わるタンパク群について機能解析を進めた。これらの蛋白のChIP-seqを行い、DUX4-IGHとの相互作用について確認した。
以上の解析結果をDUX4-IGH陽性のALL患者検体を用いたPDXでも確認を行った。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(3件)
  • 2019 実績報告書
  • 2018 実績報告書
  • 2017 実績報告書
  • 研究成果

    (3件)

すべて 2019 2018

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Transcriptional activities of DUX4 fusions in B-cell acute lymphoblastic leukemia2018

    • 著者名/発表者名
      Tanaka Yosuke、Kawazu Masahito、Yasuda Takahiko、Tamura Miki、Hayakawa Fumihiko、Kojima Shinya、Ueno Toshihide、Kiyoi Hitoshi、Naoe Tomoki、Mano Hiroyuki
    • 雑誌名

      Haematologica

      巻: 103 号: 11 ページ: 522-526

    • DOI

      10.3324/haematol.2017.183152

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Chromatin Architecture Modulation in B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia Carrying DUX4 Fusions2019

    • 著者名/発表者名
      Yosuke Tanaka, Masahito Kawazu, Satoshi Inoue, Shinya Kojima, Ueno Toshihide, Toshiaki Uno, Moe Tamura, Susumu Goyama, Toshio Kitamura, Shinichi Morishita, Hiroyuki Mano
    • 学会等名
      61st American Society of Hematology Annual Meeting
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] DUX4-IGH融合遺伝子陽性B細胞急性リンパ性白血病における転写活性解析2018

    • 著者名/発表者名
      田中 庸介, 河津 正人, 安田 貴彦, 早川 文彦, 清井 仁, 直江 知樹, 間野 博行
    • 学会等名
      第80回日本血液学会学術集会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書

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公開日: 2017-05-25   更新日: 2024-03-26  

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