神経発生に関与するシグナルの制御を標的にしたＳＭＡ病態の解明および治療薬の開発

• 研究課題/領域番号: 17J10192
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 岐阜薬科大学
• 研究代表者: 大内 一輝 岐阜薬科大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC2)
• 研究期間 (年度): 2017-04-26 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円); 2018年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2017年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
• キーワード: ＳＭＡ / アストロサイト / Notchシグナル / 治療薬の開発 / SMA

研究実績の概要

前年度は、アストロサイトの脊髄性筋萎縮症 (SMA) への関与をSMAモデルマウス及び患者iPS細胞を用いたin vitro SMA モデルを使用して検討した。その結果、SMA病態下でNotchシグナルの活性化を介して、アストロサイトの分化及び増殖が亢進している可能性が示唆された。
そこで当該年度は、アストロサイトの分化及び増殖を制御するNotchシグナルを阻害した際に、SMAモデルマウスの生存期間及び運動機能にどのような影響が出るかを検討した。その結果、Notchシグナル阻害薬はSMAモデルマウスの生存期間 (未処置群でおよそ2週間程度) に影響を及ぼさなかったが、正向反射ならびに傾斜板法による運動機能低下の進行を抑制した。さらにNotchシグナル阻害薬はSMA病態下のアストロサイトの増殖を抑制した。これらの結果には当初予定していなかった内容も含んでいるが、一年を通して期待通りの研究の進展が認められた。これらの研究成果は、SMAにおけるアストロサイト病変のメカニズムの一端を明らかにするものであり、Notchシグナルを標的にした、SMAの新たな治療戦略を提供できるものと考える。つまり、現状のSMA患者及びその他神経変性疾患患者のQOL向上に貢献できる治療薬の開発につながると考えられる。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Notch Signaling Mediates Astrocyte Abnormality in Spinal Muscular Atrophy Model Systems (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohuchi Kazuki、Funato Michinori、Yoshino Yuta、Ando Shiori、Inagaki Satoshi、Sato Arisu、Kawase Chizuru、Seki Junko、Saito Toshio、Nishio Hisahide、Nakamura Shinsuke、Shimazawa Masamitsu、Kaneko Hideo、Hara Hideaki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 3710-3710
  • DOI: 10.1038/s41598-019-39788-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impairment of oligodendrocyte lineages in Spinal Muscular Atrophy Model Systems (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohuchi K, Funato M, Ando S, Inagaki S, Sato A, Kawase C, Seki J, Nakamura S, Shimazawa M, Kaneko H and Hara H
  • 雑誌名: NeuroReport 巻: 30(5) 号: 5 ページ: 350-357
  • DOI: 10.1097/wnr.0000000000001206
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impaired cerebellar development in mice overexpressing VGF (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizoguchi T, Shimazawa M Ohuchi K, Kuse Y, Nakamura S and Hara H.
  • 雑誌名: Neurochemical Research, 巻: 44(2) 号: 2 ページ: 374-387
  • DOI: 10.1007/s11064-018-2684-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] A docosahexaenoic acid-derived pro-resolving agent, maresin 1, protects motor neuron cells death (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohuchi K., Ono Y., Joho M., Tsuruma K., Ogami S., Yamane S., Funato M., Kaneko H., Nakamura S., Hara H. and Shimazawa M
  • 雑誌名: Neurochemical Research 巻: 43(7) 号: 7 ページ: 1413-1423
  • DOI: 10.1007/s11064-018-2556-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of Prednisolone in Generated Myotubes Derived from Fibroblasts of Duchenne Muscular Dystrophy Patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Kameyama T., Ohuchi K., Funato M., Ando S., Inagaki S., Sato A., Seki J., Kawase C., Tsuruma K., Nishino I., Nakamura S., Shimazawa M., Saito T., Takeda S., Kaneko H. and Hara H
  • 雑誌名: Frontiers in pharmacology 巻: 9:1402 ページ: 1-12
  • DOI: 10.3389/fphar.2018.01402
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of Timolol on Optineurin Aggregation in Transformed Induced Pluripotent Stem Cells Derived From Patient With Familial Glaucoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Inagaki S, Kawase K, Funato M, Seki J, Kawase C, Ohuchi K, Kameyama T, Ando S, Sato A, Morozumi W, Nakamura S, Shimazawa M, Iejima D, Iwata T, Yamamoto T, Kaneko H, Hara H.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci. 巻: 59(6) 号: 6 ページ: 2293-2304
  • DOI: 10.1167/iovs.17-22975
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Microglia increases the proliferation of retinal precursor cells during postnatal development (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuse Y., Ohuchi K., Nakamura S., Hara H. and Shimazawa M.
  • 雑誌名: Molecular Vision 巻: 24 ページ: 536-545
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GPNMB ameliorates mutant TDP-43-induced motor neuron cell death. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagahara Y, Shimazawa M, Ohuchi K, Ito J, Takahashi H, Tsuruma K, Kakita A, Hara H
  • 雑誌名: J Neurosci Res 巻: 95 号: 8 ページ: 1647-1665
  • DOI: 10.1002/jnr.23999
  • 査読あり
• [雑誌論文] Edaravone is a candidate agent for spinal muscular atrophy: In vitro analysis using a human induced pluripotent stem cells-derived disease model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ando S, Funato M, Ohuchi K, Kameyama T, Inagaki S, Seki J, Kawase C, Tsuruma K, Shimazawa M, Kaneko H, Hara H.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 巻: 814 ページ: 161-168
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2017.08.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 脊髄性筋萎縮症病態におけるNG2グリアの関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大内一輝、舩戸 道徳、川瀬 千鶴、関 順子、安藤 栞、稲垣 賢、中村 信介、嶋澤 雅光、金子 英雄、原 英彰
  • 学会等名: 第18回日本再生医療学会
• [学会発表] VGF過剰発現マウスにおける小脳神経細胞の発生異常 (2018)
  • 著者名/発表者名: 溝口貴洋、嶋澤雅光、大内一輝、久世祥己、中村信介、原英彰
  • 学会等名: 第27回海馬と高次脳機能学会
• [学会発表] The oligodendrocyte derived from familial glaucoma patients-iPSCs decreases neuroprotective action for retinal ganglion cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Inagaki S, Kawase K, Funato M, Ohuchi K, Ando S, Sato A, Morozumi W, Shimazawa M, Iejima D, Iwata T, Yamamoto T, Kaneko H, Hara H.
  • 学会等名: ARVO 2018 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Impaired cerebellar development in mice overexpressing VGF nerve growth factor inducible (VGF) via promoting MAPK signaling (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizoguchi T, Shimazawa M, Ohuchi K, Nakamura S, Hara H.
  • 学会等名: 31th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] The inhibition of Notch signaling ameliorates the motor functional deficits and astrocytic abnormality of in vitro and in vivo spinal muscular atrophy models. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohuchi K, Funato M, Yoshino Y, Ando S, Inagaki S, Kawase C, Seki J, Nakamura S, Shimazawa M, Kaneko H, Hara H.
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] The protective effects of levetiracetam on spinal muscular atrophy models. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ando S, Ohuchi K, Funato M, Nakamura S, Shimazawa M, Kaneko H, Hara H.
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] A docosahexaenoic acid-derived pro-resolving agent, maresin 1, protects neurodegeneration in vitro and in vivo. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohuchi K, Ono Y, Joho M, Ogami S, Yamane S, Funato M, Kaneko H, Nakamura S, Shimazawa M, Hara H.
  • 学会等名: The 2nd International Conference & Expo on Pharmacology & Regulatory Affairs
  • 国際学会
• [学会発表] Establishment of in vitro Bloom syndrome model using BS-iPSC (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Ohuchia,b, Chizuru Kawaseb, Michinori Funatob, Junko Sekib, Yasuhiro Ikawac, Akihiro Yachiec, Hideaki Haraa and Hideo Kaneko
  • 学会等名: International Meeting on RECQ Helicases and Related Diseases 2018
  • 国際学会
• [学会発表] The Protective Effects of Edaravone in Generated Spinal Motor Neuron Using iPSCs Derived from a Spinal Muscular Atrophy Patient (2017)
  • 著者名/発表者名: Ando S., Funato M., Ohuchi K., Tsuruma K., Shimazawa M., Kaneko H. and Hara H.
  • 学会等名: 14th Asian and Oceanian Congress of Child Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] 小脳の発達期組織形成におけるVGFの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 溝口貴洋、大内一輝、嶋澤雅光、原英彰
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2017
• [学会発表] マウス網膜発生期におけるミクログリアの関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 久世祥己、大内一輝、中村信介、嶋澤雅光、原英彰
  • 学会等名: 第132回日本薬理学会近畿部会
• [産業財産権] 脊髄性筋萎縮症治療薬 (2018)
  • 発明者名: 原 英彰、大内一輝、舩戸道徳、金子英雄
  • 権利者名: 原 英彰、大内一輝、舩戸道徳、金子英雄
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-055331
  • 出願年月日: 2018