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細胞初期化マウスを用いた新規がんモデルの作製とその応用

研究課題

研究課題/領域番号 17J10225
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 実験病理学
研究機関京都大学

研究代表者

田口 純平  京都大学, 医学研究科, 特別研究員(DC2)

研究期間 (年度) 2017-04-26 – 2019-03-31
研究課題ステータス 完了 (2018年度)
配分額 *注記
1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
2018年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2017年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
キーワード初期化因子発現レベル / 胚細胞腫瘍 / 胎盤分化 / 全能性
研究実績の概要

本研究は初期化因子(Oct3/4, Sox2, Klf4, c-Myc)の発現レベルと初期化細胞の運命制御の関連性を明らかにすること、またiPS細胞作製技術に基づいた新規がんモデルを作製することを目的として実施されている。マウス生体内で初期化因子を発現させると発がんが惹起されることが報告されていたことから、マウス生体内で初期化因子の高発現を実現させるため、ゲノム上2箇所の遺伝子座に薬剤依存的に初期化4因子を強制発現可能なES細胞を樹立した。本ES細胞より作製したキメラマウスにドキシサイクリンを飲水投与したところ複数臓器において、初期化因子の高発現を認めた。本マウスにおいて一定期間の生体内初期化を誘導したところ、肉眼的腫瘍の形成が観察された。これら腫瘍に含まれる細胞の大部分は多能性マーカーを高発現するとともに、胎盤系列細胞への分化、活発な増殖や多臓器への転移といった組織学的にヒト胚細胞腫瘍細胞に類似した性質を有していた。腎臓腫瘍より複数のiPS細胞株を樹立した。腫瘍由来iPS細胞株の分化能を調べるため奇形腫形成を行ったところ、本iPS細胞株に由来する腫瘤は一部に胚体成分を含む一方で、広範囲に多能性マーカーを発現する未分化細胞領域とともに出血斑を伴う胎盤系列細胞を多量に含んでいた。しかしながら、本iPS細胞をES細胞培養条件で長期間培養したところ、奇形腫形成の際に認められた未分化細胞および胎盤細胞の出現率は有意に低下した。本iPS細胞におけるエピゲノム状態の詳細を明らかにするためATAC Sequenceを行い、本iPS細胞特異的なオープンクロマチン領域を抽出したところ、精原細胞に特異的に発現する転写因子の結合モチーフが有意に集積していた。以上の結果から、胚細胞腫瘍の形成には多能性細胞へ向けた体細胞の脱分化と精原細胞に特徴的なクロマチン状態の獲得が関与していることが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2018 実績報告書
  • 2017 実績報告書
  • 研究成果

    (8件)

すべて 2019 2018 2017

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (5件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Unveiling the role of senescence-induced cellular plasticity.2017

    • 著者名/発表者名
      Taguchi J, *Yamada Y.
    • 雑誌名

      Cell Stem Cell.

      巻: 20(3) 号: 3 ページ: 293-294

    • DOI

      10.1016/j.stem.2017.02.001

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] In vivo reprogramming for tissue regeneration and organismal rejuvenation2017

    • 著者名/発表者名
      Taguchi Jumpei、Yamada Yasuhiro
    • 雑誌名

      Curr Opin Genet Dev.

      巻: 46 ページ: 132-140

    • DOI

      10.1016/j.gde.2017.07.008

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 初期化因子の発現レベルが及ぼすiPS細胞における分化指向性の変化2019

    • 著者名/発表者名
      田口 純平、柴田 博史、加藤 雅紀、田中 彰人、太田 翔、光永 佳奈枝、山田 洋介、大西 紘太郎、鵜飼 智代、Knut Woltjen、眞貝 洋一、山本 拓也、山田 泰広
    • 学会等名
      平成30年度新学術領域研究 学術研究支援基盤形成【先 端モデル動物支援プラットフォーム】成果発表会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] Higher-level expression of reprogramming factors expands developmental potential of induced pluripotent stem cells (iPSCs)2018

    • 著者名/発表者名
      Jumpei Taguchi, Hirofumi Shibata, Masaki Kato, Akito Tanaka, Sho Ohta, Kanae Mitsunaga, Yosuke Yamada, Ohnishi Kotaro, Tomoyo Ukai, Knut Woltjen, Yoichi Shinkai, Takuya Yamamoto and Yasuhiro Yamada
    • 学会等名
      The Institute of Medical Science, The University of Tokyo, G2 PLUS RETREAT
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] 初期化因子の発現レベルが及ぼすiPS細胞における分化指向性の変化2018

    • 著者名/発表者名
      田口 純平、柴田 博史、加藤 雅紀、田中 彰人、太田 翔、光永 佳奈枝、山田 洋介、大西 紘太郎、鵜飼 智代、Knut Woltjen、眞貝 洋一、山本 拓也、山田 泰広
    • 学会等名
      第41回 日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] Higher-level expression of reprogramming factors expands developmental potential of iPS cells.2018

    • 著者名/発表者名
      Jumpei Taguchi, Hirofumi Shibata, Akito Tanaka, Kanae Mitsunaga, Tomoyo Ukai, Yosuke Yamada, Ohnishi Kotaro, Katsunori Semi, Knut Woltjen, and Yasuhiro Yamada
    • 学会等名
      先端モデル動物支援プラットフォーム成果発表会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] Higher-level expression of reprogramming factors expands developmental potential of iPS cells2017

    • 著者名/発表者名
      Jumpei Taguchi, Hirofumi Shibata, Akito Tanaka, Kanae Mitsunaga, Tomoyo Ukai, Yosuke Yamada, Ohnishi Kotaro, Katsunori Semi, Knut Woltjen, and Yasuhiro Yamada
    • 学会等名
      CiRA Retreat 2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [図書] 実験医学 2018年11月号 Vol.36 No.182018

    • 著者名/発表者名
      田口純平、山田泰広
    • 総ページ数
      6
    • 出版者
      羊土社
    • ISBN
      9784758125130
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書

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公開日: 2017-05-25   更新日: 2024-03-26  

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