網膜障害時におけるＮｒｆ２／Ｋｅａｐ１経路の関与および保護作用機序の解明

• 研究課題/領域番号: 17J10301
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 眼科学
• 研究機関: 岐阜薬科大学
• 研究代表者: 齋藤 祐一 岐阜薬科大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC1)
• 研究期間 (年度): 2017-04-26 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円); 2019年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2018年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2017年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
• キーワード: Nrf2 / 酸化ストレス / オートファジー / 網膜色素上皮 / ファゴサイトーシス / p62 / Nrf2/Keap1経路 / 網膜色素上皮細胞

研究実績の概要

網膜色素上皮は恒常的に視細胞外節を貪食・消化することで視機能の維持に重要な役割を果たしている。この網膜色素上皮に慢性的な酸化ストレスがかかることが、難治性網膜疾患である萎縮型加齢黄斑変性症の病態形成を引き起こすと考えられているが、未だ有効な治療薬は開発されていない。そこでわれわれは酸化ストレスに応答し、生体内で多様な異物代謝関連因子を誘導する転写因子であるNF-E2-related factor 2 (Nrf2) に着目した。われわれはNrf2の活性化薬が萎縮型加齢黄斑変性症の発症に重要であると考えられる網膜色素上皮の代謝機構に及ぼす影響を検討した。
本年度は、Nrf2活性化薬RS9がAMPKα1のリン酸化を介したLC3の誘導により網膜色素上皮における視細胞外節のファゴリソソーム形成を促進することを明らかにした。さらに、マウスを用いたIn vivo死細胞ファゴサイトーシス活性評価系を確立し、RS9が光照射後の網膜色素上皮におけるファゴリソソームサイズを低下させることを明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A triterpenoid Nrf2 activator, RS9, promotes LC3-associated phagocytosis of photoreceptor outer segments in a p62-independent manner (2020)
  • 著者名/発表者名: Saito Yuichi、Yako Tomohiro、Otsu Wataru、Nakamura Shinsuke、Inoue Yuki、Muramatsu Aomi、Nakagami Yasuhiro、Shimazawa Masamitsu、Hara Hideaki
  • 雑誌名: Free Radical Biology and Medicine 巻: 152 ページ: 235-247
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2020.03.012
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Contribution of platelet-derived growth factor signaling to retina regeneration in zebrafish (2020)
  • 著者名/発表者名: Saito Yuichi、Yamaguchi Akihiro、Nakamura Shinsuke、Okuyoshi Hiroyuki、Shimazawa Masamitsu、Hara Hideaki
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 727 ページ: 134930-134930
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2020.134930
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of anti-osteoporosis drugs against dexamethasone-induced osteoporosis-like phenotype using a zebrafish scale-regeneration model (2020)
  • 著者名/発表者名: Saito Yuichi、Nakamura Shinsuke、Chinen Naoki、Shimazawa Masamitsu、Hara Hideaki
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 143 号: 2 ページ: 117-121
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2020.02.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Granulin 1 Promotes Retinal Regeneration in Zebrafish (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuruma Kazuhiro、Saito Yuichi、Okuyoshi Hiroyuki、Yamaguchi Akihiro、Shimazawa Masamitsu、Goldman Daniel、Hara Hideaki
  • 雑誌名: Investigative Opthalmology & Visual Science 巻: 59 号: 15 ページ: 6057-6057
  • DOI: 10.1167/iovs.18-24828
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transient acceleration of autophagic degradation by pharmacological Nrf2 activation is important for retinal pigment epithelium cell survival (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito Yuichi、Kuse Yoshiki、Inoue Yuki、Nakamura Shinsuke、Hara Hideaki、Shimazawa Masamitsu
  • 雑誌名: Redox Biology 巻: 19 ページ: 354-363
  • DOI: 10.1016/j.redox.2018.09.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Water extract of Brazilian green propolis attenuates high glucose-induced vascular morphological abnormality in zebrafish (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito Yuichi、Gouda Takumi、Nakamura Shinsuke、Ichihara Kenji、Hara Hideaki、Shimazawa Masamitsu
  • 雑誌名: Journal of Functional Foods 巻: 49 ページ: 250-257
  • DOI: 10.1016/j.jff.2018.08.028
  • 査読あり
• [学会発表] タウロウルソデオキシコール酸はゼブラフィッシュ網膜における桿体細胞前駆細胞の細胞周期を亢進させる (2019)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 祐一、奥吉 博之、中村 信介、山口 明洋、嶋澤 雅光、永島 幹子、Peter F. Hitchcock、原 英彰
  • 学会等名: 第5回ゼブラフィッシュメダカ創薬研究会
• [学会発表] Tauroursodeoxycholic acid promotes cell cycle in rod progenitor cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Okuyoshi H, Yamaguchi A, Nakamura S, Shimazawa M, Nagashima M, Peter F. H, Hara H
  • 学会等名: Retina Workshop 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Tauroursodeoxycholic acid changes retinal regeneration pattern in adult zebrafish following exposure to intense light (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Okuyoshi H, Nakamura S, Yamaguchi A, Hara H, Shimazawa M
  • 学会等名: 2019 Midwest Zebrafish Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Nrf2活性化薬RS9はAMPK/mTOR及びNrf2/SQSTM1シグナルの二重活性化により網膜色素上皮におけるLC3関連型ファゴサイトーシスを促進する (2019)
  • 著者名/発表者名: 齋藤祐一、中村信介、嶋澤雅光、原英彰
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] ゼブラフィッシュ鱗再生モデルを用いたステロイド性骨粗鬆症に対する水抽出プロポリスの作用評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 齋藤祐一、中村信介、郷田拓実、市原賢二、嶋澤雅光、原英彰
  • 学会等名: 第9回岐阜薬科大学機能性健康食品研究講演会
• [学会発表] 鱗再生を利用したステロイド性骨粗鬆症薬効評価モデルの確立 (2018)
  • 著者名/発表者名: 齋藤祐一、中村信介、郷田拓実、嶋澤雅光、原英彰
  • 学会等名: 第4回ゼブラフィッシュメダカ創薬研究会
• [学会発表] 視細胞外節のLC3関連型ファゴサイトーシスに対するNrf2活性化薬の影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 齋藤祐一、中村信介、嶋澤雅光、原英彰
  • 学会等名: 第11回オートファジー研究会 若手の会
• [学会発表] 網膜色素上皮の視細胞外節ファゴサイトーシスにおけるNrf2の関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 齋藤祐一、中村信介、嶋澤雅光、原英彰
  • 学会等名: 第38回日本眼薬理学会
• [学会発表] ゼブラフィッシュ網膜再生における血小板由来成長因子 (PDGF) の関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山口明洋、齋藤祐一、奥吉博之、中村信介、嶋澤雅光、原英彰
  • 学会等名: 第38回日本眼薬理学会
• [学会発表] A novel Nrf2 activator RS9 promotes phagocytosis in retinal pigment ephithelium (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito Y., Inoue Y., Nakamura S., Shimazawa M., Hara H.
  • 学会等名: the 2nd International Conference & Expo on Pharmacology & Regulatory Affairs
  • 国際学会
• [学会発表] A novel Nrf2 activator RS9 protects ARPE-19 cells from oxidative stress induced by NaIO3 via autophagic pathway (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito Y., Nakamura S., Shimazawa M., Hara H.
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] A novel Nrf2 activator RS9 protects ARPE-19 cells from oxidative stress induced by NaIO3 via autophagic pathway (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Saito, Shinsuke Nakamura, Masamitsu Shimazawa, Hideaki Hara
  • 学会等名: the 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018)
  • 国際学会
• [学会発表] A novel Nrf2 activator RS9 promotes phagocytosis in retinal pigment ephithelium (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Saito, Yuki Inoue, Shinsuke Nakamura, Masamitsu Shimazawa, Hideaki Hara
  • 学会等名: the 2nd International Conference & Expo on Pharmacology & Regulatory Affairs
  • 国際学会
• [学会発表] ヒト網膜色素上皮細胞を用いたヨウ素酸ナトリウム誘発障害に対する Nrf2活性化薬の保護作用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 齋藤祐一、井上雄有輝、嶋澤雅光、原英彰
  • 学会等名: 第37回日本眼薬理学会