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リーリン切断酵素を標的とした、精神神経疾患の新規治療法の確立

研究課題

研究課題/領域番号 17J10967
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 生物系薬学
研究機関名古屋市立大学

研究代表者

荻野 ひまり  名古屋市立大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC1)

研究期間 (年度) 2017-04-26 – 2020-03-31
研究課題ステータス 完了 (2019年度)
配分額 *注記
2,500千円 (直接経費: 2,500千円)
2019年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2018年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2017年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
キーワードリーリン / ADAMTS-3 / Dab1 / VLDLR / Oligodendrocyte / 大脳皮質 / 脳 / アルツハイマー病 / プロテアーゼ / 精神神経疾患
研究実績の概要

巨大分泌タンパク質リーリンは、脳の形成を司る分子として同定された。我々はこれまでに、大脳皮質と海馬ではリーリンが分泌された後、分泌型メタロプロテアーゼADAMTS-3(A Disintegrin And Metalloproteinase with Thrombospondin motifs 3)により切断され、不活化されることを明らかにした(Ogino and Hisanaga et al., 2017)。また、リーリン切断部位に変異を入れた切断抵抗型リーリンノックインマウスの解析から、切断によるリーリン機能制御が、神経細胞形態や海馬の構造形成に寄与することが明らかとなった(Okugawa and Ogino et al., 2020)。さらに、ADAMTS-3欠損マウスとPADV-KIマウスの遺伝子発現解析から、これらマウスの胎生期大脳皮質では、オリゴデンドロサイト系譜の細胞に発現する転写因子Olig2の発現が低下していることを見出した。本研究では、リーリンのオリゴデンドロサイトの発達への影響を解明することを目的とした。結果、培養オリゴデンドロサイト前駆細胞(OPCs)を用いた実験から、リーリンがDab1依存的に(1)OPCsの増殖に対して抑制的に働くこと、(2)OPCsの移動に対して忌避的に働くことを明らかにした。さらに、リーリン機能低下マウスとリーリン機能増強マウスの胎生期大脳皮質の解析結果より、リーリンはOPCsの数と配置を制御することを示唆するデータを得た。以上より、(1)胎生期大脳皮質において、リーリンがOPCsの数と配置を制御すること、(2)切断によるリーリンの機能制御は正常なOPCsの発達に重要であることが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(3件)
  • 2019 実績報告書
  • 2018 実績報告書
  • 2017 実績報告書
  • 研究成果

    (12件)

すべて 2020 2019 2018 2017

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 2件)

  • [雑誌論文] Physiological significance of proteolytic processing of Reelin revealed by cleavage-resistant Reelin knock-in mice.2020

    • 著者名/発表者名
      Okugawa et al.
    • 雑誌名

      Sci. Rep.

      巻: 10 号: 1 ページ: 4471-4471

    • DOI

      10.1038/s41598-020-61380-w

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Reducing ADAMTS-3 Inhibits Amyloid β Deposition in <i>App</i> Knock-in Mouse2019

    • 著者名/発表者名
      Yamakage Y, Tsuiji H, Kohno T, Ogino H, Saito T, Saido TC, Hattori M.
    • 雑誌名

      Biological & Pharmaceutical Bulletin

      巻: 42 号: 3 ページ: 354-356

    • DOI

      10.1248/bpb.b18-00899

    • NAID

      130007606923

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • 年月日
      2019-03-01
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書 2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 2 cleaves and inactivates Reelin in the postnatal cerebral cortex and hippocampus, but not in the cerebellum2019

    • 著者名/発表者名
      Yamakage Yuko、Kato Michinao、Hongo Aya、Ogino Himari、Ishii Keisuke、Ishizuka Takumi、Kamei Takana、Tsuiji Hitomi、Miyamoto Tomomi、Oishi Hisashi、Kohno Takao、Hattori Mitsuharu
    • 雑誌名

      Molecular and Cellular Neuroscience

      巻: 100 ページ: 103401-103401

    • DOI

      10.1016/j.mcn.2019.103401

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Assay for Reelin-Cleaving Activity of ADAMTS and Detection of Reelin and Its Fragments in the Brain2019

    • 著者名/発表者名
      Ogino Himari、Yamakage Yuko、Yamashita Mihoshi B.、Kohno Takao、Hattori Mitsuharu
    • 雑誌名

      Methods Mol. Biol.

      巻: 2043 ページ: 105-111

    • DOI

      10.1007/978-1-4939-9698-8_9

    • ISBN
      9781493996971, 9781493996988
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Expression and Preparation of Recombinant Reelin and ADAMTS-3 Proteins2019

    • 著者名/発表者名
      Kohno Takao、Ogino Himari、Yamakage Yuko、Hattori Mitsuharu
    • 雑誌名

      Methods Mol. Biol.

      巻: 2043 ページ: 93-104

    • DOI

      10.1007/978-1-4939-9698-8_8

    • ISBN
      9781493996971, 9781493996988
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 分泌タンパク質リーリンは脳でオリゴデンドロサイト前駆細胞の数と配置に影響を与える2020

    • 著者名/発表者名
      荻野ひまり
    • 学会等名
      第42回日本神経科学大会・第62回日本神経化学大会(Neuro2019)
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] 特異的切断によるリーリン機能制御機構2018

    • 著者名/発表者名
      荻野ひまり
    • 学会等名
      生理研研究会:神経発達・再生研究会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] Secreted Metalloproteinase ADAMTS-3 Inactivates Reelin2017

    • 著者名/発表者名
      荻野ひまり、久永有紗、河野孝夫、奥川英介、大嶋智葉、近藤佑多、奥村恭子、亀井隆奈、佐藤天平、浅原弘嗣、築地仁美、深田正紀、服部光治
    • 学会等名
      第40回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] ADAMTS-3は大脳皮質と海馬におけるリーリン機能を負に制御する2017

    • 著者名/発表者名
      荻野ひまり、久永有紗、近藤佑多、河野孝夫、築地仁美、服部光治
    • 学会等名
      第16回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] Secreted Metalloproteinase ADAMTS-3 Inactivates Reelin2017

    • 著者名/発表者名
      H. Ogino, A. Hisanaga, E. Okugawa, Y. Kondo, T. Kohno. T. Sato, H. Asahara, H. Tsuiji, M. Fukata, M. Hattori
    • 学会等名
      遺伝研研究会:哺乳類脳の機能的神経回路の構築メカニズム
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] Regulation of Reelin function by specific proteolysis2017

    • 著者名/発表者名
      M. Hattori, H. Ogino, E. Okugawa, Y. Yamakage, T. Kohno
    • 学会等名
      Neuroscience 2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Activity of Reelin is regulated by ADAMTS metalloproteinases2017

    • 著者名/発表者名
      H. Ogino, T. Kohno. Y. Yamakage, M. Kato, E. Okugawa, T. Ishizuka, H. Tsuiji, M. Hattori
    • 学会等名
      Gordon Research conference. Extracellular Proteolysis
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会

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公開日: 2017-05-25   更新日: 2024-03-26  

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