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健康寿命の延命を指向した先制医療のバイオマーカーと介入療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 17J11624
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
研究分野 医療系薬学
研究機関熊本大学

研究代表者

今福 匡司  熊本大学, 薬学教育部, 特別研究員(DC1)

研究期間 (年度) 2017-04-26 – 2020-03-31
研究課題ステータス 交付 (2019年度)
配分額 *注記
2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
2019年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2018年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
2017年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
キーワード予防医療 / バイオマーカー / 脂肪酸 / リポクオリティ / 栄養 / 食生活 / 酸化ストレス / アルブミン翻訳後修飾 / 脂質 / 腎臓病 / 糖尿病
研究実績の概要

糖尿病の合併症である糖尿病性腎障害(DKD)は、末期CKDで施行する透析導入の原因として第一位であり、健康寿命や医療経済に悪影響を及ぼすため、予防医療が求められている。しかし、従来の尿中微量アルブミンによる診断では、すでに腎障害が発症しており、より早期の診断が求められている。よって、糖尿病患者におけるヒト血清アルブミン(HSA)の翻訳後修飾体を解析することで、DKDの早期診断に有用であるかを約300検体のサンプルを用いて検討した。その結果、腎機能低下前のステージより、未修飾HSAの低下とCys-HSAの上昇が観察された。その際、臨床で汎用されるHbA1cは変動しなかったため、DKDのスクリーニングとしてHSA翻訳後修飾体の測定が有用であることを示した。
また、脂質は、エネルギー源や生体膜成分、シグナル分子といった脂質の機能に大きく影響する。特に、脂肪酸は側鎖の炭素鎖長や不飽和度によって異なる活性を示す。そのため、腎病態の発症や進行に関与する脂肪酸の同定は、新規腎疾患治療の標的となると考えた。昨年度の検討から、腎障害時にステアリン酸(C18:0)が増加しており、その生体内の合成酵素であるElovl6の発現も亢進していることを示した。本年度は、このElovl6発現の亢進が、腎組織中の尿細管で誘導されていることをin situ hybridization法で示し、HSAの酸化修飾体であり腎障害時に増加するAdvanced Oxidative Protein Products (AOPPs)によって誘導されることを、ヒト近位尿細管上皮細胞(HK-2細胞)へのAOPPs添加実験及びICRマウスへのAOPPs連日腹腔内投与実験により明らかにした。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

今年度は、糖尿病患者におけるヒト血清アルブミン(HSA)への翻訳後修飾体が、腎症のステージ進行に伴い増加することを、約300検体の患者サンプルを用いて実証し、論文を投稿準備中である。さらに、腎組織中の脂肪酸組成変動による腎障害メカニズムへの影響については、腎障害時に共通した腎組織中の脂肪酸組成変動を誘導する因子が腎障害時に増加するアルブミン酸化修飾体により発現が亢進することを発見した。このように、研究は順調に進展している。

今後の研究の推進方策

今年度は、ヒト血清アルブミン(HSA)の翻訳後修飾体を解析について健康診断患者を対象に行うことにより、病態発症前の健康な状態から将来の病態を予測可能であるのか検討を行う。すでに共同研究先の病院より、検体の提供と臨床研究の承認を経ているため、研究が可能である。さらに、食生活における脂質と病態の関係については、昨年度の研究より、ステアリン酸(C18:0)が病態に関連することを示すことができたため、C18:0を多く含む餌を摂餌させたマウスが、尿細管障害を誘導するのかを検討し、食生活が影響する腎障害に脂肪酸の質的変動を基軸とした新たな知見を提唱する。

報告書

(2件)
  • 2018 実績報告書
  • 2017 実績報告書
  • 研究成果

    (14件)

すべて 2018 2017 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 2件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] A downstream molecule of 1,25-dihydroxyvitamin D3, alpha-1-acid glycoprotein, protects against mouse model of renal fibrosis2018

    • 著者名/発表者名
      Bi J, Watanabe H, Fujimura R, Nishida K, Nakamura R, Oshiro S, Imafuku T, Komori H, Miyahisa M, Tanaka M, Matsushita K, Maruyama T
    • 雑誌名

      Sci Rep

      巻: 26 号: 1 ページ: 17329-17329

    • DOI

      10.1038/s41598-018-35339-x

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Modeling of the Weight Status and Risk of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Elderly Individuals: The Potential Impact of the Disulfide Bond-Forming Oxidoreductase A-Like Protein (DsbA-L) Polymorphism on the Weight Status.2018

    • 著者名/発表者名
      Oniki K, Watanabe T, Kudo M, Izuka T, Ono T, Matsuda K, Sakamoto Y, Nagaoka K, Imafuku T, Ishima Y, Watanabe H, Maruyama T, Otake K, Ogata Y, Saruwatari J.
    • 雑誌名

      CPT:Pharmacometrics & Systems Pharmacology

      巻: - 号: 6 ページ: 384-393

    • DOI

      10.1002/psp4.12292

    • NAID

      120006937616

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Clinical Implications Associated With the Posttranslational Modification-Induced Functional Impairment of Albumin in Oxidative Stress-Related Diseases.2017

    • 著者名/発表者名
      Watanabe H, Imafuku T, Otagiri M, Maruyama T.
    • 雑誌名

      J Pharm Sci.

      巻: S0022-3549 号: 9 ページ: 18-25

    • DOI

      10.1016/j.xphs.2017.03.002

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 腎組織の脂肪酸代謝異常を基軸とした新規腎病態機序の解明2018

    • 著者名/発表者名
      今福 匡司
    • 学会等名
      第61回日本腎臓学会学術集会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] 腎組織中脂肪酸の質的変動から見出した新規腎障害メカニズム2018

    • 著者名/発表者名
      今福 匡司
    • 学会等名
      第17回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム 2018
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] 酸化ストレスが誘発する腎組織中脂肪酸の質的変動と腎病態との関連2018

    • 著者名/発表者名
      今福 匡司
    • 学会等名
      第60回日本脂質生化学会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] Comparison of Posttranslational Modification and the Functional Impairment of Human Serum Albumin in Commercial Preparations2018

    • 著者名/発表者名
      Tadashi Imafuku
    • 学会等名
      American Association of Pharmaceutical Scientists 2018 PharmSci 360
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 脂質クオリティに着目した腎不全病態の新規メカニズム2018

    • 著者名/発表者名
      今福匡司、渡邊博志、佐藤崇雄、鬼木 健太郎、猿渡 淳二、田中元子、松下和孝、深川雅史、丸山徹
    • 学会等名
      第30回腎と脂質研究会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] Oxidative stress-induced intracellular fatty acids imbalance contributes to renal tubular cell damage2017

    • 著者名/発表者名
      Tadashi Imafuku, Hiroshi Watanabe, Masafumi Fukagawa and Toru Maruyama
    • 学会等名
      American Society of Nephrology (ASN) Kidney Week 2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 酸化ストレス応答による腎臓内脂肪酸代謝異常を起点とした新規腎病態機序の解明2017

    • 著者名/発表者名
      今福匡司、渡邊博志、佐藤崇雄、前田仁志、田中元子、松下和孝、深川雅史、丸山徹
    • 学会等名
      第60回日本腎臓学会学術集会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 腎臓内脂肪酸の質的変動に着目した新規腎病態メカニズムの解明2017

    • 著者名/発表者名
      今福匡司、渡邊博志、佐藤崇雄、前田仁志、田中元子、松下和孝、深川雅史、丸山徹
    • 学会等名
      第59回日本脂質生化学会学術集会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] 脂質クオリティに着目した腎不全病態の新規メカニズム2017

    • 著者名/発表者名
      今福匡司、渡邊博志、佐藤崇雄、鬼木 健太郎、猿渡 淳二、田中元子、松下和孝、深川雅史、丸山徹
    • 学会等名
      第8回腎不全研究会
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [学会発表] Understanding the problems of regional community healthcare in Amakusa area and its future solutions2017

    • 著者名/発表者名
      Tadashi Imafuku
    • 学会等名
      博士課程教育リーディングフォーラム2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [備考] 熊本大学 薬学部 薬剤学分野

    • URL

      http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/Yakuzai/

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書

URL: 

公開日: 2017-05-25   更新日: 2024-03-26  

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