ＨＩＶ感染細胞にアポトーシスを誘導するイノシトールリン脂質誘導体の開発

• 研究課題/領域番号: 17J11657
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 立石 大 熊本大学, 薬学教育部, 特別研究員(DC2)
• 研究期間 (年度): 2017-04-26 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円); 2018年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2017年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
• キーワード: HIV / Gag / MA / L-HIPPO / X線結晶構造解析 / IP6 / Gag蛋白質 / イノシトールリン脂質

研究実績の概要

平成29年度に引き続き、L-HIPPOまたはIP6とMAの結晶構造解析を行った。L-HIPPO-MAについては、得られていた結晶化条件に改良を重ねることにより、高分解能の結晶を得ることに成功した。現在、この結晶の測定を終え、L-HIPPOの結合様式を解析中である。MA-IP6については2条件で結晶を得ることに成功しており、解析を進めた結果、MA蛋白質が3量体を形成し、その周りにIP6が結合していた。IP6の結合様式は、本来MAと結合するPIP2の結合様式と少し異なっていることが判明した。さらに、スタンフォード大学のHasan DeMirci博士らとの共同研究によりCiftci博士とともにIP6-MAの微結晶を作成しシリアルフェムト秒結晶構造解析(Serial Femtosecond X-ray Crystallography, SFX)に成功した(H. I. Cifci, H Tateishi, et al, International Journal of Molecular Sciences, 2019)。SFXにより得られた結晶の構造も解析中である。またDSF解析の結果から、IP6はMA蛋白質を安定化する作用があることを昨年報告したが、この安定化は多量体形成によるものであると予想している。そこで現在は、SEC-MALSやSEC-SAXS、クロスリンク剤などを使用して多量体形成に関して検討を行なっている。リン酸基をもつ化合物のプロドラッグ化としてプロドラッグ体IP6の合成に成功した(論文投稿中)。本研究はL-HIPPOのプロドラッグ化につながると考えられる。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Serial Femtosecond X-Ray Diffraction of HIV-1 Gag MA-IP6 Microcrystals at Ambient Temperature (2019)
  • 著者名/発表者名: I Ciftci Halil、G Sierra Raymond、Yoon Chun、Su Zhen、Tateishi Hiroshi、Koga Ryoko、Kotaro Koiwai、Yumoto Fumiaki、Senda Toshiya、Liang Mengling、Wakatsuki Soichi、Otsuka Masami、Fujita Mikako、DeMirci Hasan
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 号: 7 ページ: 1675-1675
  • DOI: 10.3390/ijms20071675
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The First Pentacyclic Triterpenoid Gypsogenin Derivative Exhibiting Anti-ABL1 Kinase and Anti-chronic Myelogenous Leukemia Activities (2018)
  • 著者名/発表者名: Ciftci, H.I., Ozturk, S.E., Ali, T.F.S., Radwan, M.O., Tateishi, H., Koga, R., Ocak, Z., Can, M., Otsuka, M., and Fujita, M.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 41 号: 4 ページ: 570-574
  • DOI: 10.1248/bpb.b17-00902
  • NAID: 130006602535
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A clue to unprecedented strategy to HIV eradication: “Lock-in and apoptosis”. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tateishi, H., Monde, K., Anraku, K., Koga, R., Hayashi, Y., Ciftci, H.I., DeMirci, H., Higashi, T., Motoyama, K, Arima, H., Otsuka, M., and Fujita, M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 8957-8957
  • DOI: 10.1038/s41598-017-09129-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A novel inhibitor of farnesyltransferase with a zinc site recognition moiety and a farnesyl group. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, A., Radwan, M.O., Hamasaki, A., Ejima, A., Obata, E., Koga, R., Tateishi, H., Okamoto, Y., Fujita, M., Nakao, M., Umezawa, K., Tamanoi, F., and Otsuka, M.
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 27 号: 16 ページ: 3862-3866
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2017.06.047
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A dithiol compound binds to the zinc finger protein TRAF6 and suppresses its ubiquitination. (2017)
  • 著者名/発表者名: Koga, R., Radwan, M.O., Ejima, T., Kanemaru, Y., Tateishi, H., Ali, T.F.S., Ciftci, H.I., Shibata, Y., Taguchi, Y., Inoue, J., Otsuka, M., and Fujita, M.
  • 雑誌名: ChemMedChem 巻: 12 号: 23 ページ: 1935-1941
  • DOI: 10.1002/cmdc.201700399
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] イノシトールリン脂質誘導体を用いたHIV根絶法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 立石 大
  • 学会等名: 日本薬学会
• [学会発表] ウイルス蛋白質蓄積によりアポトーシスを誘導する新規抗 HIV 薬の創製 (2017)
  • 著者名/発表者名: 立石 大
  • 学会等名: 第35回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [学会発表] Structural basis of inositol phosphate recognition in the HIV-1 gag matrix (2017)
  • 著者名/発表者名: 立石 大
  • 学会等名: 2017年度生命科学系合同年次大会
• [産業財産権] フィチン酸エステル誘導体 (2018)
  • 発明者名: 藤田美歌子、大塚雅巳、立石大、村尾直樹、増永拓弥、大杉剛生
  • 権利者名: 藤田美歌子、大塚雅巳、立石大、村尾直樹、増永拓弥、大杉剛生
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018
  • 取得年月日: 2018