性分化疾患における包括的ゲノム解析

• 研究課題/領域番号: 17J40246
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 国内
• 研究分野: 人類遺伝学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立成育医療研究センター
• 研究代表者: 五十嵐 麻希 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 分子内分泌研究部, 特別研究員(RPD)
• 研究期間 (年度): 2017-04-26 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 46,XY性分化疾患 / MAP3K1遺伝子 / NR5A1遺伝子 / 尿道下裂 / 性分化疾患 / MAP3K1 / NR5A1 / AR / 遺伝子変異 / GATA4

研究実績の概要

46,XY性分化疾患を呈する兄弟のゲノムDNAを用い、エクソーム解析にて変異解析を行った。その結果、両者においてMAP3K1遺伝子エクソン13にヘテロ接合性1塩基置換（GCAA>GTAA）を検出した。この塩基置換はナンセンス変異であると推測されたが、患者の転写産物にはエクソン13の117塩基が欠失したmRNA（c.2254_2370del）と野生型mRNAがほぼ同程度の比率で含まれることが確認された。患者では、転写産物産生時にエクソン内の未成熟停止コドン（TAA）が選択されず、同部位の潜在性スプライスドナーサイト（GT）が活性化され、本来のエクソン配列の一部がスプライスアウトされたと推測される。同じMAP3K1変異を持つ彼の兄は、正常なゴナドトロピン値と抗ミュラー管ホルモン値に加え、外陰部の男性化不全を示した。エナント酸テストステロンの注射では、両患者のペニスのサイズはほとんど増加しなかった。この研究は、ナンセンス媒介のスプライシングエラーの新しい例を提供し、スプライス部位の認識が必ずしもコンセンサス配列を必要としない可能性があることを示した。さらに、われわれのデータは、MAP3K1異常の表現型スペクトルが現在認識されているよりも広く、アンドロゲン感受性の障害や生殖器形成不全を含むことを示唆した。この成果は、英文科学雑誌への論文投稿準備中である。他に、NR5A1遺伝子変異が同定された46,XX精巣性性分化疾患患者の臨床像についての論文報告にも参加し、掲載に至っている。
尿道下裂（46,XY性分化疾患の軽症型）の環境要因として、母親の飲酒とカフェイン暴露が報告されている。特別研究員は、食を対象としたゲノムワイド関連解析を行った。特記すべき成果として、飲酒頻度・コーヒー摂取量・魚の摂取頻度が同じ遺伝子座に関連する可能性を見出した。これらの成果は、英文科学雑誌に掲載されている。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A Follow-Up from Infancy to Puberty in a Japanese Male with<b><i> SRY</i></b>-Negative 46,XX Testicular Disorder of Sex Development Carrying a p.Arg92Trp Mutation in <b><i>NR5A1</i></b> (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito-Hakoda Akiko、Kanno Junko、Suzuki Dai、Kawashima Sayaka、Kamimura Miki、Hirano Koji、Sakai Kiyohide、Igarashi Maki、Fukami Maki、Fujiwara Ikuma
  • 雑誌名: Sexual Development 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 60-66
  • DOI: 10.1159/000496777
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of the 12q24 locus associated with fish intake frequency by genome-wide meta-analysis in Japanese populations. (2019)
  • 著者名/発表者名: Igarashi M, Nogawa S, Kawafune K, Hachiya T, Takahashi S, Jia H, Saito K, Kato H.
  • 雑誌名: Gene and Nutrition. 巻: 5 号: 1 ページ: 21-21
  • DOI: 10.1186/s12263-019-0646-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GWAS of habitual coffee consumption reveals a sex difference in the genetic effect of the 12q24 locus in the Japanese population. (2019)
  • 著者名/発表者名: Jia H, Nogawa S, Kawafune K, Hachiya T, Takahashi S, Igarashi M, Saito K, Kato H.
  • 雑誌名: BMC Genet. 巻: 20 号: 1 ページ: 20-20
  • DOI: 10.1186/s12863-019-0763-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DNA aneuploidy and centrosome amplification in canine tumor cell lines (2019)
  • 著者名/発表者名: Endo Yoshifumi、Watanabe Manabu、Miyajima-Magara Nozomi、Igarashi Maki、Mochizuki Manabu、Nishimura Ryohei、Sugano Sumio、Sasaki Nobuo、Nakagawa Takayuki
  • 雑誌名: Tissue and Cell 巻: 61 ページ: 67-71
  • DOI: 10.1016/j.tice.2019.09.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dihydrotestosterone induces minor transcriptional alterations in genital skin fibroblasts of children with and without androgen insensitivity (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanase-Nakao Kanako、Mizuno Kentaro、Hayashi Yutaro、Kojima Yoshiyuki、Hara Mariko、Matsumoto Kenji、Matsubara Yoichi、Igarashi Maki、Miyado Mami、Fukami Maki
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 66 号: 4 ページ: 387-393
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ18-0494
  • NAID: 130007636463
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GATA4 mutations are uncommon in patients with 46,XY disorders of sex development without heart anomaly. (2018)
  • 著者名/発表者名: Igarashi M, Mizuno K, Kon M, Narumi S, Kojima Y, Hayashi Y, Ogata T, Fukami M
  • 雑誌名: Asian journal of andrology 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 0-0
  • DOI: 10.4103/aja.aja_20_18
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MIRAGE syndrome is a rare cause of 46,XY DSD born SGA without adrenal insufficiency. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shima H, Hayashi M, Tachibana T, Oshiro M, Amano N, Ishii T, Haruna H, Igarashi M, Kon M, Fukuzawa R, Tanaka Y, Fukami M, Hasegawa T, Narumi S.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 13 号: 11 ページ: e0206184-e0206184
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0206184
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phenotypic Variation in 46,XX Disorders of Sex Development due to the NR5A1 p.R92W Variant: A Sibling Case Report and Literature Review. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takasawa K, Igarashi M, Ono M, Takemoto A, Takada S, Yamataka A, Ogata T, Morio T, Fukami M, Kashimada K.
  • 雑誌名: Sexual Development 巻: 24 号: 5-6 ページ: 5-6
  • DOI: 10.1159/000485868
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gain-of-function mutations in G-protein coupled receptor genes associated with human endocrine disorders. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukami M, Suzuki E, Igarashi M, Miyado M and Ogata T.
  • 雑誌名: Clin Endocrinol (Oxf). 巻: 88 号: 3 ページ: 351-359
  • DOI: 10.1111/cen.13496
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Paradoxical gain-of-function mutant of the G-protein-coupled receptor PROKR2 promotes early puberty. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukami M, Suzuki E, Izumi Y, Torii T, Narumi S, Igarashi M, Miyado M, Katsumi M, Fujisawa Y, Nakabayashi K, Hata K, Umezawa A, Matsubara Y, Yamauchi J, Ogata T.
  • 雑誌名: Journal of Cellular and Molecular Medicine 巻: - 号: 10 ページ: 2623-2626
  • DOI: 10.1111/jcmm.13146
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] GWASによって見出された12q24遺伝子座と紅茶消費量との関連 (2019)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐 麻希、賈 慧娟、野川 駿、 川舩 かおる、八谷 剛史、高橋 祥子、 斉藤 憲司、加藤 久典
  • 学会等名: 第73回日本栄養・食糧学会大会
• [学会発表] 食にまつわるGWAS研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐 麻希
  • 学会等名: イルミナセミナー「消費者向け遺伝子解析サービスを活用した研究最前線」多検体解析によるビッグデータ活用から見えてくる複雑な疾患克服への展望
  • 招待講演
• [学会発表] 日本人GWASから見えてきた12ｑ24領域と食の関連 (2019)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐 麻希、賈 慧娟、野川 駿、 川舩 かおる、八谷 剛史、高橋 祥子、 斉藤 憲司、加藤 久典
  • 学会等名: 第4回食欲・食嗜好研究会
• [学会発表] 東アジア系集団に特有の12ｑ24領域は多彩な摂取行動に関連する (2019)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐 麻希、賈 慧娟、野川 駿、 川舩 かおる、八谷 剛史、高橋 祥子、 斉藤 憲司、加藤 久典
  • 学会等名: 弟42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] GWAS reveals the association between black tea consumption and 12q24 locus in Japanese population (2019)
  • 著者名/発表者名: Maki Igarashi, Huijuan Jia, Shun Nogawa, Kaoru Kawafune, Tsuyoshi Hachiya , Shoko Takahashi, Kenji Saito ,Hisanori Kato
  • 学会等名: Asian congress of Nutrition 2019
  • 国際学会
• [学会発表] MAP3K1遺伝子のナンセンス随伴スプライス変更による46,XY性分化疾患の発症 (2018)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐麻希、金城健一、中尾美奈子、宮戸真美、堀川玲子、 緒方勤、 深見真紀
  • 学会等名: 性スペクトラムー連続する表現型としての雌雄 第2 回領域会議
• [学会発表] ナンセンス随伴スプライス変更による46,XY性分化疾患の発症 (2018)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐麻希
  • 学会等名: 性スペクトラムー連続する表現型としての雌雄 第一会班会議
• [学会発表] 46,XY性分化疾患兄弟例におけるMAP3K1変異の同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐麻希、金城健一、堀川玲子、緒方勤、深見真紀
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会
• [学会発表] Nonsense-associated altered splicing leading to a human disorder: Identification of MAP3K1 in two brothers with 46,XY disorders of sex development (2017)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐麻希、金城健一、堀川玲子、緒方勤、深見真紀
  • 学会等名: 日本分子生物学会
• [備考] 成育医療研究センター 分子内分泌研究部
  • URL: http://nrichd.ncchd.go.jp/endocrinology/pages/research.html
• [備考] 東京大学 健康栄養機能学
  • URL: http://park.itc.u-tokyo.ac.jp/food/about.html
• [備考] 国立成育医療研究センター 分子内分泌研究部
  • URL: http://nrichd.ncchd.go.jp/endocrinology/index.htm
• [備考] 国立成育医療研究センター 研究所 分子内分泌研究部
  • URL: http://nrichd.ncchd.go.jp/endocrinology/index.htm
• [備考] リサーチマップ 五十嵐麻希
  • URL: https://researchmap.jp/maki_igarashi/