| 研究課題/領域番号 |
17K00421
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
生命・健康・医療情報学
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| 研究機関 | 近畿大学 |
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研究代表者 |
宮下 尚之 近畿大学, 生物理工学部, 准教授 (20452162)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2019年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2018年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2017年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
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| キーワード | アルツハイマー病 / β切断酵素 / α切断酵素 / 生体膜 / ラフト / 相互作用 / 分子動力学シミュレーション / 構造予測 / 粗視化モデルシミュレーション / レプリカ交換分子動力学法 / 膜タンパク質 / 膜貫通部位 / コレステロール / APP / ベータ切断酵素 / アミロイド前駆体タンパク質 / 分子シミュレーション / 粗視化モデル |
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| 研究成果の概要 |
アルツハイマー病の初期分子過程ではまずアミロイド前駆体タンパク質（APP）がベータ切断酵素によって切断される。その後ガンマ切断酵素によって切断され、アミロイドβペプチドが産生される。本研究では、APPとベータ切断酵素との相互作用過程に注目した。まず、ベータ切断酵素の膜貫通部位の構造が解かれていなかったので、レプリカ交換分子動力学法（REMD）を用い立体構造を予測した。その構造を元にして粗視化モデルシミュレーションを行い、APPの膜貫通部位とベータ切断酵素の膜貫通部位の相互作用ポイントを明らかにした。更にα切断酵素の膜貫通部位の構造予測をし、α切断酵素とAPPの相互作用も明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
アルツハイマー病の初期分子機構の詳細は未だ分かっていない事が多い。学術的意義としてはまず、β切断酵素もα切断酵素も膜貫通部位の構造がわかっていなかったが本予測計算で初めてその構造が明らかになった。またAPPとの生体膜中での相互作用も本研究で初めて明らかになった。通常はα切断酵素がAPPと相互作用することでAPPは廃棄されるが、β切断酵素によって切断されるとアルツハイマー病は進行する。本研究では切断酵素よって結合に至るメカニズムも明らかになった。社会的意義としては、本結果はアルツハイマー病の疾患進行抑制の薬剤開発に繋がると考えられ、将来的には重度の患者の減少に役立つと考えられる。
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