鋳型乗り換え経路によるゲノム維持機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K00548
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 放射線・化学物質影響科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 茂木 章 京都大学, 医学研究科, 助教 (80452332)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: DNA損傷トレランス / 複製後修復 / 相同組換え / ユビキチン

研究成果の概要

本研究では脊椎細胞における複製フォーク巻き戻し経路(RFR)と相同組換え経路(HDR)との機能的な相関関係を明らにすることを目的として、RFRで働くと考えられる1)SHPRH、2)RAD18、及び3)ZRANB3とHDRの中心因子BRCA1との二重変異DT40細胞株を作成し、その表現型解析を行った。各二重変異株はオラパリブ感受性、標的組換え効率、組換えアッセイにおいてBRCA1単独変異株よりより強い表現型を示したことから、RFR経路はHDRと競合的に働くことが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

複製ブロックの解除は生命にとって根源的な課題である遺伝情報の複製・維持において必須の仕組みである。本研究の対象であるRFR経路は、複製ブロックの解除において従来からよく知られている相同組換えと論理的に競合しうるが、それを逆遺伝的手法によって検証、実証した点に学術的意義がある。また、新しいタイプの抗がん剤として注目されているPARP阻害剤はBRCA1の機能を欠損したがんでより致死作用が強いが、その作用機序として複製再開の仕組みとの関連が考えられる。本研究の結果はPARP阻害剤をはじめとした新しいがん治療薬の作用機序についての基礎的知見を提供する点に社会的意義がある。

研究成果

• [雑誌論文] HDAC3 is required for XPC recruitment and nucleotide excision repair of DNA damage induced by UV irradiation (2020)
  • 著者名/発表者名: 1.Koji Nishimoto, Hiroyuki Niida, Chiharu Uchida, Tatsuya Ohhata, Kyoko Kitagawa, Akira Motegi, Takafumi Suda, and Masatoshi Kitagawa
  • 雑誌名: Mol. Cancer Res. 巻: 18 号: 9 ページ: 1367-1378
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-20-0214
  • NAID: 120007165672
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrations in DNA repair pathways in cancer and therapeutic significances (2019)
  • 著者名/発表者名: Akira Motegi, Mitsuko Masutani, Ken-ichi Yoshioka, and Tadashi Bessho
  • 雑誌名: Seminars in Cancer Biology 巻: 58 ページ: 29-46
  • DOI: 10.1016/j.semcancer.2019.02.005
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] PARI regulates stalled replication fork proessing to maintain genome stability upon replication stress in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Ayako L. Mochizuki, Ami Katanaya, Eri Hayashi, Mihoko Hosokawa, Emiko Moribe, Akira Motegi, Masamichi Ishiai,Minoru Takata, Gen Kondoh, Hitomi Watanabe, Norio Nakatsuji, and Shinichiro Chuma
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol 巻: 37 (23) 号: 23
  • DOI: 10.1128/mcb.00117-17
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phosphorylated HBO1 at UV irradiated sites is essential for nucleotide excision repair (2017)
  • 著者名/発表者名: Niida, H., Matsunuma, R., Horiguchi, R., Uchida, C., Nakazawa, Y., Motegi, A., Nishimoto, K., Sakai, S., Ohhata, T., Kitagawa, K., Moriwaki, S., Nishitani, H., Ui, A., Ogi, T. and Kitagawa, M.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 16102-16102
  • DOI: 10.1038/ncomms16102
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] HDAC3 induces translocation of XPC from active gene promoters to DNA lesions alter UV irradiation to promote nucleotide excision repair (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Niida, Koji Nishimoto, Akira Motegi, Masatochi Kitagawa
  • 学会等名: 第62回日本影響学会大会
• [学会発表] ユビキチンリガーゼによるDNA損傷トレランスの制御機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: Akira Motegi
  • 学会等名: 日本核酸医薬学会 生物セッション第4回サテライトシンポジウム2019
  • 招待講演
• [学会発表] PARI regulates stalled replication fork proessing to maintain genome stability upon replication stress in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Ayako L. Mochizuki, Ami Katanaya, Eri Hayashi, Mihoko Hosokawa, Emiko Moribe, Akira Motegi, Masamichi Ishiai,Minoru Takata, Gen Kondoh, Hitomi Watanabe, Norio Nakatsuji, and Shinichiro Chuma
  • 学会等名: 第89回日本遺伝学会大会