Nrf2を標的とした糖尿病に合併する認知症発症予防法の開発

• 研究課題/領域番号: 17K01837
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用健康科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 宇留野 晃 東北大学, 東北メディカル・メガバンク機構, 准教授 (90396474)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / Nrf2 / 酸化ストレス / 神経炎症 / グルタチオン / 認知症 / 神経科学 / 糖尿病

研究成果の概要

Nrf2は、酸化ストレスに応答して抗酸化酵素遺伝子の発現を誘導し、炎症系サイトカイン遺伝子の発現を抑制する転写因子である。遺伝子改変によるNrf2活性化モデルマウスとアミロイドβ変異によるアルツハイマー病モデルマウスを交配して、Nrf2活性化アルツハイマー病モデルマウスを作出し解析を行った。質量分析イメージング解析では、アルツハイマー病モデルマウスのNrf2活性化は、脳内還元型グルタチオンを増加させることが明らかとなった。さらに、アルツハイマー病モデルマウスの脳では疾患関連ミクログリアが誘導されていたが、Nrf2活性化はその神経炎症を抑制し、アミロイドプラーク周囲の神経障害を抑制した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我が国では、高齢者数の増加から認知症の患者数増加が社会問題になっている。転写因子Nrf2は、酸化ストレスや炎症を抑制することが知られる。Nrf2を活性化する作用のある薬剤が臨床治験中であることから、Nrf2は、各種疾患の治療標的分子として期待されている。本研究において、Nrf2活性化アルツハイマー病モデルマウスを作出して解析を行ったところ、脳内で酸化ストレスを低下させる分子であるグルタチオンが増加し、さらに、アルツハイマー病で認められる神経炎症が低下し、認知機能異常が改善した。以上から、Nrf2活性化がアルツハイマー病の治療に有効である可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Nrf2 Suppresses Oxidative Stress and Inflammation in App Knock-in Alzheimer’s Disease Model Mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: 3)(*Equal contribution) Uruno A*, Matsumaru D*, Ryoke R, Saito R, Kadoguchi S, Saigusa D, Saito T, Saido TC, Kawashima R, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 40 号: 6
  • DOI: 10.1128/mcb.00467-19
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolic Basis of Neuronal Vulnerability to Ischemia; An in Vivo Untargeted Metabolomics Approach (2020)
  • 著者名/発表者名: Rashad S, Saigusa D, Yamazaki T, Matsumoto Y, Tomioka Y, Saito R, Uruno A, Niizuma K, Yamamoto M, Tominaga T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10 号: 1 ページ: 6507-6507
  • DOI: 10.1038/s41598-020-63483-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multiple measurements of the urinary sodium-to-potassium ratio strongly related home hypertension: TMM Cohort Study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kogure M, Hirata T, Nakaya N, Tsuchiya N, Nakamura T, Narita A, Miyagawa K, Koshimizu H, Obara T, Metoki H, Uruno A, Kikuya M, Sugawara J, Kuriyama S, Tsuji I, Kure S, Hozawa A.
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 43 号: 1 ページ: 62-71
  • DOI: 10.1038/s41440-019-0335-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced Sleep Efficiency, Measured Using an Objective Device, Was Related to an Increased Prevalence of Home Hypertension in Japanese Adults (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirata T, Nakamura T, Kogure M, Tsuchiya N, Narita A, Miyagawa K, Nochioka K, Uruno A, Obara T, Nakaya N, Metoki H, Kikuya M, Sugawara J, Kuriyama S, Tsuji I, Kure S, Hozawa A.
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 43 号: 1 ページ: 23-29
  • DOI: 10.1038/s41440-019-0329-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alteration of the lysophosphatidic acid and its precursor lysophosphatidylcholine levels in spinal cord stenosis: A study using a rat cauda equina compression model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Uranbileg B, Ito N, Kurano M, Saigusa D, Saito R, Uruno A, Kano K, Ikeda H, Yamada Y, Sumitani M, Sekiguchi M, Aoki J, Yatomi Y.
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 9 号: 1 ページ: 16578-16578
  • DOI: 10.1038/s41598-019-52999-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Conductive Adhesive Film Expands the Utility of Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization Mass Spectrometry Imaging (2019)
  • 著者名/発表者名: Saigusa D, Saito R, Kawamoto K, Uruno A, Kano K, Aoki J, Yamamoto M, Kawamoto T.
  • 雑誌名: Anal Chem 巻: 91 号: 14 ページ: 8979-8986
  • DOI: 10.1021/acs.analchem.9b01159
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of celastramycin as a novel therapeutic agent for pulmonary arterial hypertension: high-throughput screening of 5,562 compounds (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa R, Satoh K, Kikuchi N, Kikuchi H, Saigusa D, Elias-Al-Mamun M, Siddique MAH, Omura J, Satoh T, Sunamura S, Nogi M, Numano K, Miyata S, Uruno A, Kano K, Matsumoto Y, Doi T, Aoki J, Oshima Y, Yamamoto M, Shimokawa H
  • 雑誌名: Circ Res 巻: 125 号: 3 ページ: 309-327
  • DOI: 10.1161/circresaha.119.315229
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nrf2 activation in myeloid cells and endothelial cells differentially mitigates sickle cell disease pathology in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Keleku-Lukwete N, Suzuki M, Panda H, Otsuki A, Katsuoka F, Saito R, Saigusa D, Uruno A, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Blood Adv 巻: 3 号: 8 ページ: 1285-1297
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2018017574
  • 査読あり
• [雑誌論文] Estimating carrier frequencies of newborn screening disorders using a whole-genome reference panel of 3552 Japanese individuals (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi-Kabata, Y.,（途中略）,Koshiba, S., （途中略）, Tohoku Medical Megabank Project Study Group.（合計１9名、本研究者は５番目）
  • 雑誌名: Hum. Genet. 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 389-409
  • DOI: 10.1007/s00439-019-01998-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nrf2 represses the onset of type 1 diabetes in non-obese diabetic mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yagishita Y, Uruno A, Chartoumpekis DV, Kensler TW, Yamamoto M.
  • 雑誌名: J Endocrinol 巻: 未定 号: 3 ページ: 403-416
  • DOI: 10.1530/joe-18-0355
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Intracellular S1P Levels Dictate Fate of Different Regions of the Hippocampus following Transient Global Cerebral Ischemia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Rashad S, Niizuma K, Saigusa D, Han X, Sato-Maeda M, Saito R, Uruno A, Fujimura M, Ikawa S, Yamamoto M, Tominaga T.
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 384 ページ: 188-202
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2018.05.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Metabolomic Analysis of Mouse Brain after a Transient Middle Cerebral Artery Occlusion by Mass Spectrometry Imaging (2018)
  • 著者名/発表者名: Abe T, Niizuma K, Kanoke A, Saigusa D, Saito R, Uruno A, Fujimura M, Yamamoto M, Tominaga T.
  • 雑誌名: Neurologia medico-chirurgica 巻: 58 号: 9 ページ: 384-392
  • DOI: 10.2176/nmc.oa.2018-0054
  • NAID: 130007484209
  • ISSN: 0470-8105, 1349-8029
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolomic changes in the mouse retina after optic nerve injury. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Saigusa D, Saito R, Fujioka A, Nakagawa Y, Nishiguchi KM, Kokubun T, Motoike IN, Maruyama K, Omodaka K, Shiga Y, Uruno A, Koshiba S, Yamamoto M, Nakazawa T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 号: 1 ページ: 11930-11930
  • DOI: 10.1038/s41598-018-30464-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The novel Nrf2 inducer TFM-735 ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Higashi C, Kawaji A, Tsuda N, Hayashi M, Saito R, Yagishita Y, Suzuki T, Uruno A, Nakamura M, Nakao K, Furusako S, Yamamoto M.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 802 ページ: 76-84
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2017.02.044
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High glucose stimulates expression of aldosterone synthase (CYP11B2) and secretion of aldosterone in human adrenal cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimada Hiroki、Kogure Naotaka、Noro Erika、Kudo Masataka、Sugawara Kaori、Sato Ikuko、Shimizu Kyoko、Kobayashi Makoto、Suzuki Dai、Parvin Rehana、Saito-Ito Takako、Uruno Akira、Saito-Hakoda Akiko、Rainey William E.、Ito Sadayoshi、Yokoyama Atsushi、Sugawara Akira
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 7 号: 9 ページ: 1410-1421
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12277
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] The multiple functions of Nrf2 in diabetes mellitus and obesity (2019)
  • 著者名/発表者名: Uruno A
  • 学会等名: The Environmental Response V
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科医化学分野
  • URL: http://www.dmbc.med.tohoku.ac.jp/
• [備考] Nrf2活性化によるアルツハイマー病改善作用の解明
  • URL: https://www.tohoku.ac.jp/japanese/2020/01/press20200121-02-nrf2.html
• [産業財産権] 生体組織上の還元型グルタチオン分布を測定する方法及び診断用データの取得方法 (2019)
  • 発明者名: 山本雅之、宇留野晃、三枝大輔、齋藤律水
  • 権利者名: 山本雅之、宇留野晃、三枝大輔、齋藤律水
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2019-122085
  • 出願年月日: 2019