FGF21遺伝子のPPARαによるDNA脱メチル化の分子機構と機能的意義の解明

• 研究課題/領域番号: 17K01840
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用健康科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 袁 勲梅 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 特任助教 (70392404)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: PPARα / FGF21 / DNAメチル化 / エピジェネティクス / DOHaD / PGC1α / FGF21遺伝子特異的DNA脱メチル化 / FGF2

研究成果の概要

FGF21遺伝子は授乳期においてPPARα活性化を介するDNA脱メチル化を受け、DNA脱メチル化状態が成獣期まで記憶・維持され、肥満の発症・進行の抑制に関与することが示唆された。一方FGF21ノックアウトマウスにおいてPPARα活性化による肥満の抑制が減軽され、FGF2遺伝子が肥満の抑制に重要な役割を担っていると考えられた。
CRISPR-dCas9-TET1CD系を用いてFGF21遺伝子特異的DNA脱メチル化をHepa1-6 細胞および PPARαノックアウトマウスで誘導することに成功した。「エペゲノム編集」の応用が期待される。PPARα依存的DNA脱メチル化の分子機構について検討した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究成果は、乳仔期に確立した代謝関連遺伝子のDNAメチル化状態が長期間記憶・維持され、肥満の発症・進展に関連することを初めて示した。乳児期のエピゲノム記憶が成人期の肥満のなりやすさに影響する分子機構の一つを明らかにした画期的な成果であると考えられる。将来の疾患の罹りやすさを予測して適切な介入により、疾患の発症が軽くなる理想的な医療が可能とされている。またCRISPR-dCas9-TET1CD系を用いた「エペゲノム編集」の研究は肝臓で脂質代謝遺伝子の働きを改善し、遺伝病や肝臓病などの治療への応用が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Targeted DNA demethylation of the Fgf21 promoter by CRISPR/dCas9-mediated epigenome editing. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hanzawa N, Hashimoto K, Yuan X, Kawahori K, Tsujimoto K, Hamaguchi M, Tanaka T, Nagaoka Y, Nishina H, Morita S, Hatada I, Yamada T, Ogawa Y.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 10 号: 1 ページ: 5181-5181
  • DOI: 10.1038/s41598-020-62035-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Upregulation of cancer-associated gene expression in activated fibroblasts in a mouse model of non-alcoholic steatohepatitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Asakawa M, Itoh M, Suganami T, Sakai T, Kanai S, Shirakawa I, Yuan X, Hatayama T, Shimada S, Akiyama Y, Fujiu K, Inagaki Y, Manabe I, Yamaoka S, Yamada T, Tanaka S, Ogawa Y.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9 号: 1 ページ: 19601-19601
  • DOI: 10.1038/s41598-019-56039-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetic modulation of Fgf21 in the perinatal mouse liver ameliorates diet-induced obesity in adulthood (2018)
  • 著者名/発表者名: X Yuan, K Tsujimoto, K Hashimoto, K Kawahori, N Hanzawa, M Hamaguchi, T Seki, M Nawa, T Ehara, Y Kitamura, I Hatada, M Konishi, N Itoh, Y Nakagawa, H Shimano, T Takai-Igarashi, Y Kamei, Y Ogawa.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 636-636
  • DOI: 10.1038/s41467-018-03038-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mild maternal hypothyroxinemia during pregnancy induces persistent DNA hypermethylation in the hippocampal brain-derived neurotrophic factor gene in mouse offspring (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawahori K, Hashimoto K, Yuan X, Tsujimoto K, Hanzawa N, Hamaguchi M, Kase S, Fujita K, Tagawa K, Okazawa H, Nakajima Y, Shibusawa N, Yamada M, Ogawa Y
  • 雑誌名: Thyroid 巻: 28 号: 3 ページ: 395-406
  • DOI: 10.1089/thy.2017.0331
  • 査読あり
• [学会発表] Molecular Mechanism and Physiological Meaning of Epigenetic Regulation of FGF21 Gene Expression (2019)
  • 著者名/発表者名: 袁勲梅
  • 学会等名: 7th International Conference on Food Factors
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] PGC1α欠損マウスを用いてDNA脱メチル化の網羅的解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 袁勲梅
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] マウス乳仔期肝臓でのDNA脱メチル化における転写共役因子PGC1αの役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 袁勲梅
  • 学会等名: 第41回日本分子生物年会
• [学会発表] FGF21遺伝子発現のエピゲノム制御：その分子機構と機能の意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 袁勲梅
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [備考]
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/grad/cme/member/personal/en.html