メタボリックシンドロームにおける認知機能障害の新規機序解明と予防・治療への応用

• 研究課題/領域番号: 17K01886
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用健康科学
• 研究機関: 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛
• 研究代表者: 石塚 俊晶 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 薬理学, 教授 (30399117)
• 研究分担者: 佐藤 泰司 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 生化学, 教授 (10505267) ; 野村 さやか 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 薬理学, 助教 (20791651)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: インフラマソーム / ミクログリア / 脳内炎症 / TNF / LPS / 神経前駆細胞 / 神経分化 / 認知機能障害 / IL-1beta / IL-18 / メタボリック・シンドローム / 神経新生 / サイトカイン

研究成果の概要

LPS(リポポリサッカライド)およびTNFの刺激はマウスミクログリアおよびマウス神経前駆細胞での炎症応答に重要な蛋白質複合体であるインフラマソームの活性化を誘導し、それに伴い産生増加するIL-1betaやIL-18が神経前駆細胞の神経細胞への分化を抑制していることが示唆された。また、マウスを高脂肪飼料で16週間飼育した後にLPSの投与を行うと、マウスのミクログリアでのインフラマソーム活性化が誘導され、それに伴う脳内炎症および神経新生の低下が認知機能を低下させている可能性が考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年の疫学的研究により、メタボリックシンドロームが血管性認知症だけでなくアルツハイマー型認知症の危険因子であることが報告されているが、その病態機序はこれまで未解明であった。今回の研究により、メタボリックシンドロームが認知機能障害をもたらす機序に関して、ミクログリアのインフラマソーム活性化による脳内炎症の誘導と、それに伴い起きる神経新生障害が認知機能低下につながる可能性が示唆された。これより、メタボリックシンドロームへの積極的な治療介入や抗炎症作用を持つ神経新生促進薬の研究が認知症の新たな予防・治療法の開発につながることが期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Low body mass index and lymphocytopenia associate with Mycobacterium avium complex pulmonary disease in patients with rheumatoid arthritis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirose W, Harigai M, Uchiyama T, Itoh K, Ishizuka T, Matsumoto M, Nanki T.
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 29 号: 1 ページ: 105-112
  • DOI: 10.1080/14397595.2018.1452334
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular hydrogen prevents social deficits and depression-like behaviours induced by low-intensity blast in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Satoh Y, Araki Y, Kashitani M, Nishii K, Kobayashi Y, Fujita M, Suzuki S, Morimoto Y, Tokuno S, Tsumatori G, Yamamoto T, Saitoh D, Ishizuka T.
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol 巻: 77 号: 9 ページ: 827-836
  • DOI: 10.1093/jnen/nly060
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nicotine treatment ameliorates DSS-induced colitis by suppressing MAdCAM-1 expression and leukocyte recruitment. (2018)
  • 著者名/発表者名: Maruta K, Watanabe C, Hozumi H, Kurihara C, Furuhashi H, Takajo T, Okada Y, Shirakabe K, Higashiyama M, Komoto S, Tomita K, Nagao S, Ishizuka T, Miura S, Hokari R.
  • 雑誌名: J Leukoc Biol 巻: 104 号: 5 ページ: 1013-1022
  • DOI: 10.1002/jlb.3a0717-304r
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of muscarinic acetylcholine receptor stimulation on the differentiation of mouse induced pluripotent stem cells into neural progenitor cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishizuka T, Ozawa A, Katsuura M, Nomura S, Satoh Y.
  • 雑誌名: Clin Exp Pharmacol Physiol 巻: 45 号: 11 ページ: 1198-1205
  • DOI: 10.1111/1440-1681.12993
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor growth limited to subcutaneous site vs tumor growth in pulmonary site exhibit differential effects on systemic immunities. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masuda J, Takayama E, Strober W, Satoh A, Morimoto Y, Honjyo Y, Ichinose T, Tokuno SI, Ishizuka T, Nakata T, Mizutani A, Umemura N, Kitani A, Fuss IJ, Shigehiro T, Kawaki H, Mizuno-Kamiya M, Kondoh N, Seno M.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 38 号: 1 ページ: 449-455
  • DOI: 10.3892/or.2017.5646
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Discovery of small molecules that induce the degradation of Huntingtin. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomoshige S, Nomura S, Ohgane K, Hashimoto Y, Ishikawa M
  • 雑誌名: Angew Chem 巻: 129 ページ: 11688-11691
  • 査読あり
• [学会発表] Effects of transrepression-selective liver X receptor ligands on inflammasome activation of microglia and neural progenitor cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishizuka T, Takahashi S, Goda W, Makishima M, Ishikawa M, Hashimoto Y.
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] Molecular hydrogen as therapeutic medical gas for nervous disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Satoh Y, Ishizuka T.
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] アデノシンデアミナーゼの神経保護作用の解明に向けて (2020)
  • 著者名/発表者名: 太田 宏之、田村 吏沙、荒毛 将史、守本 祐司、石塚 俊晶
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] ミクログリアおよび神経前駆細胞のインフラマソーム活性化に対するTransrepression作用選択的なLXRリガンドの影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 石塚 俊晶、高橋 さやか、合田 和香美、槇島 誠、石川 稔、橋本 祐一
  • 学会等名: 第6回 サイコグリア研究会
• [学会発表] 探索行動テストのための24時間型オペラント箱の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 太田 宏之、荒毛 将史、宝田 悠、佐鳥 久仁朗、高橋 達二、守本 祐司、石塚 俊晶
  • 学会等名: 第141回 日本薬理学会関東部会
• [学会発表] Effects of inflammasome activation on proliferation and differentiation of neural progenitor cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishizuka T, Ozawa A, Nomura S, Satoh Y.
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] The role of BK channels in spinal microglia for the induction of neuropathic pain in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Satoh Y, Morohashi T, Hayashi Y, Itakura S, Kawaguchi M, Nakanishi H, Ishizuka T.
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] Effects of inflammasomes on differentiation of neural progenitor cells into neural cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishizuka Toshiaki, Ozawa Ayako, Nomura Sayaka, Yasushi Satoh
  • 学会等名: ISSCR 2018 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Activation of inflammasomes in neural progenitor cells inhibits differentiation into neural cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishizuka Toshiaki, Ozawa Ayako, Nomura Sayaka, Yasushi Satoh
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Development of transrepression-selective liver X receptor ligands. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nomura S, Umeda K, Makishima M, Hashimoto Y, Ishizuka T, Ishikawa M.
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Transrepression作用選択的なLiver X受容体リガンドの創製と腸管新生作用の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 野村さやか、梅田香織、槇島誠、橋本祐一、石塚俊晶、石川稔
  • 学会等名: 第36回ヒト細胞学会
• [学会発表] Effects of oxidized low density lipoprotein on proliferation or differentiation of mouse neural progenitor cells into neural cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishizuka Toshiaki, Ozawa Ayako, Nomura Sayaka, Yasushi Satoh
  • 学会等名: ISSCR 2017 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Education and Research of Basic Medical Sciences in National Defense Medical College (NDMC) (2017)
  • 著者名/発表者名: Toshiaki Ishizuka
  • 学会等名: 2nd International Conference of Military Medical Schools 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 関節リウマチ患者の肺 MAC 症合併に関連する因子 の検討:横断研究からの報告 (2017)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬 恒, 内山 隆司, 針谷 正祥, 伊藤 健 司, 石塚 俊晶, 松本 光世, 南木 敏宏
  • 学会等名: 第61 回日本リウマチ学 会総会
• [学会発表] 幼少期の全身麻酔薬曝露と自閉症スペクトラム障害の関連 (2017)
  • 著者名/発表者名: 嶋田 哲也、佐藤 泰司、神尾 陽子、赤井 亮介、風間 富栄、石塚 俊晶
  • 学会等名: 第136回日本薬理学会関東部会
• [図書] Regulation of signal transduction in human cell research. (Chapter 2: Role of the receptor-mediated signaling pathways on the proliferation and differentiation of pluripotent stem cells.) (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishizuka T (edited by Shinomiya N, Kataoka H, Xie Q)
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 9789811072956