配列選択的ヒストンメチル化誘導小分子による新規エピゲノム制御概念の開発

• 研究課題/領域番号: 17K01959
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ケミカルバイオロジー
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 篠原 憲一 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (70378561)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: エピゲノム制御 / 核酸化学 / 遺伝子発現制御 / ヒストンメチル化 / ピロール・イミダゾールポリアミド / 発現制御

研究成果の概要

本研究では、新しいタイプの抗がん剤として有望である、リジン特異的脱メチル化酵素（LSD1）阻害剤を、さらに効率良く機能させるために、DNA配列を認識できる小分子であるピロール・イミダゾールポリアミド(PIP)との融合させ、これまでにない機能を有する新規抗がん剤シーズの開発を目指した。
LSD1阻害剤単体で処理したがん細胞では、GC配列に富むゲノム領域が主に標的となっていたが、AT配列へ結合するPIPとの融合体を投与した細胞では、標的箇所がAT配列に富む領域に変化した。
以上の結果より、PIPとの融合体によって新しいエピゲノム制御型の抗がん剤を生み出せる可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

細胞の運命は、染色体上のDNA配列によるゲノム情報と、その周辺の化学的修飾であるエピゲノム情報に制御されている。本研究により、PIP-LSD1阻害剤の融合分子によって、ヒストンメチル化を選択的に制御できる新規概念が構築された。これら融合分子を用いてエピゲノム情報を改変する手法は、がんだけでなく様々な疾患治療に対しても有用性を見出すことができる。さらに、現時点で未解明な部分の多いヒストンメチル化のエピゲノム情報解析を大きく進歩させるツールとしても利用価値が高い上、細胞リプログラムやウィルス感染治療等にも応用が可能である等、極めて広い分野への波及効果が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Synthsis of LSD1 Inhibitor-Pyrrole-Imidazole Polyamide Conjugates for Region-Specific Alterations of Histone Modification (2019)
  • 著者名/発表者名: Qin R, Takayanagi S, Kondo Y, Li J, Shiga N, Nakajima M, Shinohara K, Yoda N, Suzuki T, Kaneda A, and Nemoto T
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: － 号: 2 ページ: 891-905
  • DOI: 10.3987/com-18-s(f)57
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Region-specific alteration of histone modification by LSD1 inhibitor conjugated with pyrrole-imidazole polyamide (2018)
  • 著者名/発表者名: Alagarswamy K, Shinohara K, Takayanagi S, Fukuyo M, Okabe A, Rahmutulla B, Yoda N, Qin R, Shiga N, Sugiura M, Sato H, Kita K, Suzuki T, Nemoto T, Kaneda A
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 50 ページ: 29316-29335
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25451
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Frequent promoter hypermethylation associated with human papillomavirus infection in pharyngeal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T, Matsusaka K, Misawa K, Ota S, Takane K, Fukuyo M, Rahmutulla B, Shinohara K, Kunii N, Sakurai D, Hanazawa T, Matsubara H, Nakatani Y, Okamoto Y, Kaneda A.
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 407 ページ: 21-31
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2017.08.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synthesis of Pyrrole-Imidazole Polyamide Oligomers Based on a Copper-Catalyzed Cross-Coupling Strategy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiga N, Takayanagi S, Muramoto R, Murakami T, Qin R, Suzuki Y, Shinohara K, Kaneda A, Nemoto T.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett, 巻: 27 号: 10 ページ: 2197-2200
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2017.03.052
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ZAR1 knockdown promotes the differentiation of human neuroblastoma cells by suppression of MYCN expression (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Yosuke、Ishizuka Yoshiaki、Hirano Takayuki、Nagasaki-Maeoka Eri、Hoshi Reina、Yoshizawa Shinsuke、Uekusa Shota、Kawashima Hiroyuki、Sugito Kiminobu、Shinohara Kenichi、Fukuda Noboru、Nagase Hiroki、Soma Masayoshi、Koshinaga Tsugumichi、Fujiwara Kyoko
  • 雑誌名: Med Oncol 巻: 34 号: 9 ページ: 158-158
  • DOI: 10.1007/s12032-017-0999-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ゲノム領域選択的なエピゲノム制御アプローチ (2017)
  • 著者名/発表者名: 篠原憲一、金田篤志
  • 雑誌名: Medical Science Digest 巻: 43 ページ: 72-75
• [学会発表] がんエピゲノム異常に焦点を当てた塩基配列選択的 DNA 結合小分子の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 篠原憲一, 依田夏美, 覃睿, 福世真樹, 岡部篤史, 中島誠也, 鈴木孝禎, Rahmutulla Bahityar, 根本哲宏, 金田篤志
  • 学会等名: 第13回日本エピジェネティクス研究会年会
• [学会発表] PIP-LSD1選択的阻害剤ハイブリッド分子の合成と機能評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: Rui Qin，高柳志穂理，滋賀直樹，Kokiladevi Alagarswamy，篠原憲一，鈴木孝禎，金田篤志，根本哲宏
  • 学会等名: 日本薬学会 第139年会
• [学会発表] DNA結合小分子を応用した領域選択的エピゲノム制御概念の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 篠原憲一, 依田夏美, 福世真樹, 岡部篤史, Kokiladevi Alagarswamy, Bahityar Rahmutulla, 覃 睿, 中島誠也, 喜多和子, 鈴木孝禎, 根本哲宏, 金田篤志
  • 学会等名: 第41回分子生物学会年会
• [学会発表] DNA結合小分子とLSD1阻害剤の融合化合物による新規エピゲノム標的薬剤の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 依田夏美, 篠原憲一, 岡部篤史, 根本哲宏, 福世真樹, 喜多和子, 金田篤志
  • 学会等名: 平成30年度関東研究医養成コンソーシアム 第9回夏のリトリート
• [学会発表] 癌エピゲノム異常の制御を目指した塩基配列選択的DNA結合小分子の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 篠原憲一, 依田夏美, 覃 睿, 福世真樹, 岡部篤史, Alagarswamy Kokiladevi, 仲野駿一, 鈴木孝禎, 根本哲宏, 金田篤志
  • 学会等名: 第27回日本癌病態治療研究会
• [学会発表] LSD1 Inhibitor Conjugated with PI Polyamide Enhances Region Specific Activation of Genomic Regions (2018)
  • 著者名/発表者名: Kokiladevi Alagarswamy, Ken-ichi Shinohara, Shihori Takayanagi, Masaki Fukuyo, Atsushi Okabe, Bahityar Rahmutulla, Natsumi Yoda, Rui Qin, Naoki Shiga, Kazuko Kita, Takayoshi Suzuki, Tetsuhiro Nemoto, Atsushi Kaneda
  • 学会等名: Vanderbilt-Ingram Cancer Center Annual Scientific Retreat
  • 国際学会
• [学会発表] PIP-LSD1選択的阻害剤ハイブリッド分子の合成と機能評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 覃睿、高柳志穂里, 滋賀直樹、Alagarswamy KOKILADEVI、篠原憲一、鈴木孝禎、金田篤志、根本哲宏
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] DNA配列を認識する小分子による選択的 DNAメチル化阻害 (2017)
  • 著者名/発表者名: 篠原憲一、依田夏美、福世真樹、喜多和子、根本哲宏、金田篤志
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [備考] 千葉大学大学院 医学研究院 分子腫瘍学ホームページ
  • URL: http://www.m.chiba-u.ac.jp/class/moloncol/
• [備考] 千葉大学大学院 医学研究院 分子腫瘍学ホームページ
  • URL: http://www.m.chiba-u.ac.jp/class/moloncol/